Sistemul canabinoid endogen. Structură, funcție. De ce sunt atât de importanți receptorii canabinoizi? Receptorii canabinoizi din creier

Marijuana este o substanță cu o soartă dificilă. Pentru unii oameni, este asociat cu imaginea unui dependent de droguri înghețat într-o stupoare de plumb, pentru alții - cu o relaxare plăcută care ajută la ameliorarea tensiunii, pentru alții - cu speranța de a scăpa de durerile cronice chinuitoare. Fiecare persoană și-a experimentat efectul: creierul nostru își produce propria „marijuana”, adică. compuși chimici endocannabinoizi, care își datorează numele canabisului (saliva de canabis).

Studiul endocannabinoizilor în anul trecut a dus la descoperiri uimitoare. De exemplu, cercetătorii au descoperit un sistem de semnalizare complet nou în creier despre care nimeni nici măcar nu bănuia că există acum 15 ani. Înțelegerea mecanismelor sale de acțiune ar putea duce la dezvoltarea de noi tratamente pentru anxietate, durere, greață, obezitate, leziuni cerebrale și multe alte tulburări.

Marijuana și diversele sale alter ego-uri (bang, hașiș etc.) au devenit cele mai consumate produse psihoactive din lume. Diferite culturi au folosit cânepa și marijuana în moduri diferite. Deși proprietățile analgezice și psihoactive ale marijuanei erau bine cunoscute în China antică, Grecia și Roma, cânepa era cultivată aici în principal pentru fibrele folosite la fabricarea frânghiilor și a țesăturilor. În același scop, a fost cultivat în Grecia anticăȘi Roma antică. Cu toate acestea, în alte țări, proprietățile narcotice ale marijuanei au fost evaluate în primul rând. Deci, în India, cânepa era un atribut indispensabil al ceremoniilor religioase. În Evul Mediu, a fost folosit pe scară largă în țările arabe, în secolul XV. în Irak, a fost folosit pentru a trata epilepsia, iar în Egipt a fost folosit ca un intoxicant. În această calitate, europenii au început să-l folosească după cucerirea Egiptului de către Napoleon. În timpul comerțului cu sclavi, cânepa a călătorit din Africa în Mexic, Caraibe și America de Sud.

În Statele Unite, marijuana a fost folosită relativ recent. În a doua jumătate a secolului al XIX-lea și începutul secolului al XX-lea Preparatele de canabis folosite pentru a trata migrenele, ulcerele gastrice și multe alte boli au fost vândute fără restricții. Datorită imigranților mexicani, locuitorii din New Orleans și din alte orașe mari au făcut cunoștință cu proprietățile sale narcotice, unde a câștigat o popularitate deosebită în rândul muzicienilor de jazz. La începutul anilor 1930 Au fost desfășurate mai multe campanii puternice de lobby împotriva „dopului de marijuana”, iar în 1937, Congresul SUA, contrar recomandărilor Asociației Medicale Americane, a adoptat o lege care impozita comerțul cu marijuana cu taxe atât de mari încât utilizarea sa s-a dovedit de fapt a fi neprofitabile. De atunci, a rămas unul dintre cele mai „controversate” medicamente din societatea americană. În ciuda tuturor încercărilor de a schimba statutul legal al marijuanei, aceasta (împreună cu heroina și LSD) continuă să apară pe lista federală a substanțelor periculoase și inutile din punct de vedere terapeutic.

Între timp, marijuana are, fără îndoială, un efect terapeutic benefic. Are efect anticonvulsivant, ameliorează durerea, ameliorează anxietatea, previne moartea neuronilor deteriorați, suprimă vărsăturile și crește apetitul, îmbunătățind astfel starea pacienților cu cancer care suferă de pierdere semnificativă în greutate din cauza chimioterapiei.

Canabinoizii și receptorii lor

Cercetătorilor le-a luat mult timp să înțeleagă mecanismele din spatele efectelor atât de diverse ale marijuanei. În 1964, Raphael Mechoulam de la Universitatea Ebraică din Ierusalim a stabilit că delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) era compusul responsabil pentru principala acțiune farmacologică a marijuanei. Cercetătorii s-au confruntat cu sarcina de a identifica receptorii care leagă THC.

Receptorii - proteinele situate pe suprafața tuturor celulelor corpului (inclusiv neuronii) sunt capabile să recunoască molecule specifice, să le lege și să provoace modificări corespunzătoare în celulă. Unii receptori sunt echipați cu pori (canale) umpluți cu apă prin care ionii chimici intră sau ies din celule, modificând mărimea potențialelor electrice în interiorul și în afara celulei.

Alte tipuri de receptori sunt lipsiți de canale ionice, dar sunt asociate cu proteine ​​G speciale, a căror activare induce cascade complexe de reacții biochimice semnal în celule, ducând adesea la modificări ale permeabilității canalelor ionice.

În 1988, cercetătorii de la Universitatea St. Louis au marcat radioactiv unul dintre derivații chimici ai THC. Ei l-au injectat în șobolani și au descoperit că a interacționat cu structurile moleculare ale creierului numite receptori canabinoizi CB1. (Mai târziu, a fost descoperit un alt tip de receptor canabinoid, CB2, care funcționează în afara creierului și măduvei spinării și este asociat cu sistemul imunitar.)

S-a descoperit curând că CB1 este unul dintre cei mai numeroși receptori cuplați cu proteina G din creier. Cea mai mare densitate a acestora a fost găsită în cortexul cerebral, hipocamp, hipotalamus, cerebel, ganglionii bazali, trunchiul cerebral, măduva spinării și amigdala. Această distribuție a CB1 explică bine varietatea efectelor marijuanei. Efectul psihoactiv al unei substanțe este asociat cu efectul acesteia asupra cortexului cerebral. Hipocampul (o structură a creierului implicată în formarea urmelor de memorie) este responsabil pentru afectarea memoriei la fumătorii de marijuana. Încălcarea funcțiilor motorii se dezvoltă ca urmare a efectelor marijuanei asupra centrilor creierului de control motor. În trunchiul cerebral și măduva spinării, provoacă ameliorarea durerii (trunchiul cerebral controlează și reflexul gag). Hipotalamusul este implicat în reglarea apetitului, iar amigdala este implicată în reacțiile emoționale. Astfel, varietatea de efecte ale marijuanei este asociată cu efectul acesteia asupra principalelor structuri ale creierului.

Studiile au arătat că receptorii canabinoizi se găsesc doar pe anumite tipuri de neuroni, iar localizarea lor este foarte particulară. CB1 se concentrează asupra neuronilor care eliberează acid gamma-aminobutiric (GABA) - principalul neurotransmițător inhibitor al creierului (sub influența GABA, celulele nervoase încetează să genereze impulsuri electrice). CB1 este distribuit în special în apropierea sinapselor, zona de contact dintre doi neuroni. Acest aranjament al receptorilor canabinoizi i-a determinat pe cercetători să speculeze că aceștia sunt implicați în transmiterea semnalelor nervoase prin sinapsele GABA.

Lecții de opiu

De ce sistemul de semnalizare al creierului are nevoie de un receptor care leagă o substanță derivată din plante? Aceeași întrebare a apărut în anii 1970. în legătură cu morfina, un compus derivat din mac și legat în creier de receptorii de opiacee. S-a descoperit că creierul uman își produce propriile opioide - endorfine și encefaline, iar morfina „ocupă” propriii receptori opioizi ai creierului.

Cercetătorii au sugerat că ceva similar s-ar putea întâmpla cu receptorii THC și canabinoizi. În 1992, la 28 de ani de la identificarea THC, Mehulam a arătat că creierul produce un acid gras care se poate lega de receptorii CB1 și poate imita efectele marijuanei. Omul de știință a numit compusul identificat anandamidă (din cuvântul sanscrit „ananda” - beatitudine). Ulterior, a fost descoperită o altă lipidă cu aceleași proprietăți, 2-arachidonoil-glicerol (2-AG), al cărei conținut în unele părți ale creierului s-a dovedit a fi chiar mai mare decât cel al anandamidei. Acești doi compuși sunt principalii canabinoizi endogeni ai creierului sau endocanabinoizi. Marijuana, având o mare similitudine chimică cu endocannabinoizii, este capabilă să activeze receptorii canabinoizi din creier.

Neurotransmițătorii convenționali sunt substanțe solubile în apă stocate în vezicule minuscule la terminațiile subțiri ale axonilor (terminale presinaptice). Când un neuron generează un impuls, trimițând un semnal electric de-a lungul axonului către terminalele presinaptice, neurotransmițătorii sunt eliberați din vezicule, difuzând prin spațiul intercelular îngust ( despicatură sinaptică) și interacționează cu receptorii de pe suprafața neuronului receptor (neuron postsinaptic). Endocannabinoizii, pe de altă parte, sunt grăsimi care nu se acumulează în veziculele sinaptice, ci sunt sintetizate rapid din componente ale membranei celulare. Odată cu creșterea nivelului de calciu într-un neuron sau cu activarea anumitor receptori cuplați cu proteina G, aceștia sunt eliberați în exterior din toate părțile celulelor.

Canabinoizii neurotransmițători neobișnuiți au rămas timp de mulți ani un mister de nerezolvat pentru oamenii de știință: nu era complet clar ce funcții îndeplinesc. Răspunsul la întrebare a fost primit la începutul anilor 1990. într-un mod destul de neaşteptat. Când unul dintre autorii acestui articol (B. Alger) a studiat neuronii piramidali ai hipocampului, a observat un fenomen neobișnuit. După o creștere pe termen scurt a concentrației de calciu din interiorul celulelor, semnalele inhibitoare care vin de la alți neuroni sub formă de GABA, din anumite motive, s-au slăbit.

Cercetătorii de la Laboratorul de fiziologie cerebrală al Universității René Descartes din Paris au întâlnit un fenomen similar în timp ce studiau neuronii cerebelosi. Un astfel de comportament neobișnuit al celulelor nervoase a sugerat că neuronii care primesc semnale nervoase afectează cumva neuronii care trimit semnale. Dar la începutul anilor 1990. neurofiziologii știau că semnalele nervoase din creierul matur sunt transmise prin sinapse într-o singură direcție: de la neuronul presinaptic la cel postsinaptic.

Noul sistem de semnalizare a creierului

Cercetătorii studiază suprimarea indusă de depolarizare, a inițierii., DSJ. Ei au sugerat că pentru ca DSI să apară, un mesager necunoscut trebuie să fie eliberat din neuronul postsinaptic, care ajunge la neuronul presinaptic care eliberează GABA și suprimă eliberarea acestuia.

O astfel de transmisie retrogradă a semnalelor nervoase a fost observată până acum doar în sistemul nervos în curs de dezvoltare. Dacă este implicat în interacțiunea neuronilor maturi, este posibil ca acesta să joace un rol important în multe procese care au loc în creier. Semnalizarea retrogradă, de exemplu, poate facilita acele forme de procesare neuronală care ar fi problematice sau chiar imposibil de realizat prin transmisie sinaptică normală. Devine clar ce rol important pentru neurofiziologie a fost elucidarea naturii semnalului retrograd. Dar indiferent de substanțele pe care oamenii de știință au încercat să o medieze, niciunul dintre ei nu s-a ridicat la înălțimea așteptărilor lor.

În 2001, s-a descoperit că unul dintre endocannabinoizi (2-AG) a îndeplinit toate criteriile pentru un mesager misterios. Cercetătorii au descoperit că un compus care blochează receptorii canabinoizi de pe celula presinaptică previne dezvoltarea DSZ și, dimpotrivă, compușii care activează receptorii CB1 imită acest fenomen. S-a demonstrat curând că șoarecii lipsiți de receptori pentru canabinoizi nu au dezvoltat niciodată DSZ. Specialistii au ajuns la concluzia ca receptorii de la terminalele presinaptice ale neuronilor GABA sunt proiectati sa detecteze canabinoizii eliberati din membranele celulelor postsinaptice invecinate si apoi sa interactioneze cu acestia.

Curând a devenit clar că DSZ este o componentă importantă a activității creierului. Depresia-inhibarea tranzitorie îmbunătățește potențarea pe termen lung, de exemplu. procesul de întărire a sinapselor, datorită căruia informațiile sunt amintite. Amintirea și transmiterea informațiilor este adesea mediată de grupuri mici de neuroni, mai degrabă decât de populații neuronale mari, iar endocannabinoizii sunt bine potriviți pentru influențarea ansamblurilor mici de celule nervoase. Fiind compuși solubili în grăsimi, aceștia nu pot difuza în mediu acvatic pe orice distanță semnificativă, iar mecanismele eficiente de absorbție și distrugere își limitează activitatea la un interval scurt de timp. Astfel, DSZ este un fenomen local pe termen scurt, care permite neuronilor individuali să se deconecteze pentru scurt timp de la vecini și să codifice informațiile care vin la ei.

Descoperirile recente pun în lumină relația dintre expunerea neuronilor la endocannabinoizi și acțiunile lor comportamentale și fiziologice. Cercetătorii care studiază mecanismele fiziologice ale anxietății dezvoltă de obicei la rozătoare o legătură reflexă condiționată între un anumit stimul (semnal) și un factor care provoacă frică la animale. În timpul unei astfel de proceduri, sunetul este adesea folosit în combinație cu o scurtă iritare a labelor rozătoarei cu o slabă soc electric. După un timp, după ce a auzit sunetul, animalul îngheață în așteptarea unui șoc electric. Dacă sunetul nu este însoțit de stimularea electrică a durerii din nou și din nou, încetează să se mai teamă de el: reflexul condiționat dezvoltat dispare. S-a descoperit că șoarecii fără CB1 în creier au învățat rapid să se teamă de un sunet plin de durere, iritație a labelor, dar, spre deosebire de animalele cu CB1 intact, ei nu s-au putut elibera de frică atunci când sunetul a încetat să fie combinat cu durere. .

Rezultatele unor studii similare arată că endocannabinoizii joacă un rol important în eliminare emoții negativeși durerea asociată cu experiențele trecute. Este posibil ca o cantitate anormal de scăzută de receptori de canabinoizi sau o eliberare insuficientă de canabinoizi endogene în creier să fie asociate cu sindromul de stres post-traumatic, fobii și unele forme de durere cronică. Ipoteza este susținută de faptul că unii oameni fumează marijuana pentru a calma anxietatea. În plus, este probabil ca analogii sintetici ai endocannabinoizilor să ajute oamenii să elibereze amintiri neplăcute atunci când semnalele pe care le asociau cu durerea și pericolul capătă un sens complet diferit în viața reală.

Noi abordări terapeutice

În ciuda faptului că efectele fiziologice ale propriei „marijuane” a creierului nu au fost încă studiate suficient, cercetătorii se gândesc deja la dezvoltarea de noi medicamente bazate pe utilizarea proprietăților vindecătoare ale canabisului. Nabilone, dronabinal și alți analogi sintetici de THC sunt deja disponibili comercial pentru a atenua greața indusă de chimioterapie și pentru a îmbunătăți apetitul la pacienții cu SIDA. Alți canabinoizi oferă ameliorarea durerii pentru numeroase afecțiuni. În plus, unul dintre antagoniştii CB1 (substanţe care blochează şi dezactivează aceşti receptori) sa dovedit bine într-o serie de studii clinice în tratamentul obezităţii şi obezităţii. Cu toate acestea, aceste medicamente nu au specificitate în raport cu acele părți ale creierului, a căror activitate trebuie ajustată. Dimpotrivă, acţionează asupra unei varietăţi de structuri ale creierului, provocând ameţeli, somnolenţă, distragere a atenţiei şi tulburări ale activităţii mentale.

Problema ar putea fi rezolvată prin creșterea rolului canabinoizilor endogeni din organism. În același timp, nivelul lor ar putea fi crescut doar în acele părți ale creierului unde sunt necesare momentan, ceea ce nu ar provoca efecte secundare din cauza activării generale a receptorilor canabinoizi din creier. În prezent, se dezvoltă medicamente care împiedică distrugerea anandamidei endocannabinoid după eliberarea sa din celulele nervoase. Cu cât anandamida se descompune mai încet, cu atât efectul ei calmant va fi mai lung.

În unele părți ale creierului, anandamida este endocannabinoidul predominant, în altele, 2-AG. Studiul căilor chimice pentru formarea endocannabinoizilor poate duce la crearea de medicamente care afectează selectiv unul sau altul. De asemenea, se știe că endocannabinoizii sunt produși numai dacă neuronii sunt descărcați nu în impulsuri unice, ci în serii de 5-10 descărcări. Prin urmare, ar fi posibil să se dezvolte medicamente care schimbă natura impulsurilor celulelor nervoase și, prin urmare, intensitatea eliberării de endocannabinoizi. La urma urmei, au fost create medicamente anticonvulsivante care suprimă hiperactivitatea neuronală asociată cu dezvoltarea crizelor epileptice, dar nu afectează activitatea electrică normală a creierului.

Studiul efectelor marijuanei a condus cercetătorii la descoperirea endocannabinoizilor. Receptorii CB1 par să fie prezenți la toate vertebratele, ceea ce înseamnă că sistemele biochimice și fiziologice care folosesc compușii creierului de marijuana au existat de 500 de milioane de ani. În acest timp, endocannabinoizii s-au adaptat pentru a îndeplini numeroase funcții, uneori foarte complexe, în organism. În ultimii ani, doar câteva dintre ele ne-au devenit clare. Abinoizii Endocann nu afectează apariția fricii, dar sunt necesari pentru a o depăși, nu afectează capacitatea de a mânca, ci schimbă apetitul etc. Prezența lor în structurile creierului asociate cu comportamentul motor complex, gândirea, învățarea și memoria sugerează că evoluția a înzestrat mediatorii enigmatici ai creierului cu multe alte proprietăți remarcabile.

Autorii articolului: Roger Nycoll(Roger A. Nicoll), profesor de farmacologie la Universitatea din California, și
Bradley Alger(Bradley E. Alger), Profesor de Fiziologie și Psihiatrie, Universitatea din Maryland Medical School, Fellow Academia NaționalăȘtiințe și laureat al Premiului. Heinrich Wieland, colaborează de la sfârșitul anilor 1970.

Canabinoizii sunt compuși chimici organici activi care acționează asupra receptorilor de canabinoizi din corpul uman. Există 2 tipuri de canabinoizi: endocanabinoizi - corpul lor uman produce independent și fitocanabinoizi - de origine vegetală. Cei mai faimoși sunt canabinoizii de origine vegetală și anume CBD - cannabidol, care nu este psihotrop și are o mulțime de efecte pozitive asupra corpului uman, și THC - tetrahidrocannabinol, care este psihoactiv. Planta de cânepă conține cel puțin 85 de alți canabinoizi cu proprietăți diferite.

Informații suplimentare

• Ulei CBD 10% din cristale, 10 ml - 62,00 EUR
  62,00 EUR

  Ulei de cânepă cu CBD din cristale este un ulei din semințe de cânepă presat la rece, îmbogățit cu CBD natural cristalin - canabidiol. Uleiul și CBD sunt făcute din soiuri legale de cânepă. NU CONTINE THC!

  Concentrația terapeutică CBD - 10%
  
  - Extract din cânepă organică cehă (10% CBD, THC mai puțin de 0,2%)
  scutura
  
  - Perioada de valabilitate - 1 an

  Volum: 10 ml (~ 250 picături)

  Greutate: 9,7 g (conține CBD 970 mg + -5%)

  Compus: Ulei de cânepă BIO, pudră de cristal CBD 10%, THC 0%.

  Vanzator: Cannadorra - producție și vânzare de cânepă tehnică

• Ulei CBD 2% din cristale, 10 ml - 30,00 EUR
  30,00 EUR

  Uleiul de cânepă cu CBD este un ulei din semințe de cânepă presat la rece, îmbogățit cu CBD natural cristalin - canabidiol. Uleiul și CBD sunt făcute din soiuri legale de cânepă. NU CONTINE THC!!!

  Concentrația terapeutică CBD - 2%
  - Dizolvat in ulei de canepa BIO
  - Ulei presat la rece din cânepă BIO cehă (2% CBD, THC = 0%)
  - Înainte de a folosi bine scutura
  - A se păstra într-un loc uscat, întunecat, la îndemâna copiilor
  - Perioada de valabilitate - 1 an

  Greutate: 9,7 g (conține CBD 190 mg + -5%)

  Volum: 10 ml (~ 250 picături)

  Compus: Ulei de cânepă BIO, extracte de cânepă (CBD 2%, THC 0%)

  Vanzator: Cannadorra - producție și vânzare de cânepă tehnică

• Ulei cu 5% cristale CBD, 10ml - 34.00 EUR
  34,00 EUR

  Uleiul de cânepă cu cristal CBD este un ulei din semințe de cânepă presat la rece, îmbogățit cu CBD natural cristalin - canabidiol. Uleiul și CBD sunt făcute din soiuri legale de cânepă. NU CONTINE THC!

  Concentrația terapeutică CBD - 5%
  - CBD dizolvat în ulei de cânepă BIO
  - Ulei presat la rece din cânepă BIO cehă (5% CBD, THC 0%)
  - Înainte de a folosi bine scutura
  - A se păstra într-un loc uscat, întunecat, la îndemâna copiilor
  - Perioada de valabilitate - 1 an

Sistemul canabinoid endogen, structură, funcție și perspective terapeutice.

INTRODUCERE
Canabis (lat. Cannabis) este un gen de plante erbacee din familia cânepei (Cannabaceae),
inclusiv mai multe tipuri: cânepă utilă, sau semănat (Cannabis sativa), cânepă indiană (Cannabis indica), cânepă buruieni (Cannabis ruderalis). Numele științific ("Cannabis sativa") a fost dat cânepei de către Carl Linnaeus în 1753. Canabisul are o istorie bogată de utilizare ca hrană (semințe), material pentru fabricarea hârtiei, ață, îmbrăcăminte, pantofi, frânghii, funii și cabluri. tulpinile plantei sunt compuse din fibre foarte puternice), precum și materii prime pentru producerea de produse narcotice (marijuana, hașiș etc.)
ASPECTE ISTORICE ȘI UTILIZAREA CANNABISULUI
IN MEDICINA
Nicio plantă nu a fost un însoțitor constant al omenirii de mai mult timp decât cânepa. Cânepa, care își are casa ancestrală chiar în inima Asiei Centrale, s-a răspândit în întreaga lume cu ajutorul omului. A fost adus în Africa cu foarte mult timp în urmă, iar speciile de canabis adaptate la frig au călătorit împreună cu pionierii care au aruncat un pod de uscat către Lumea Nouă. Datorită ubicuității și adaptării la orice mediu, canabisul a avut un impact mare asupra forme socialeși imaginea omului în cultură.
Se pare că oamenii au început să folosească cânepa încă din epoca de piatră. În Taiwan, arheologii au găsit rămășițe de ceramică, realizate probabil folosind tulpini de cânepă în urmă cu peste 10.000 de ani.
În China antică, cânepa era o materie primă pentru producția de frânghii, pânze și hârtie, iar din semințele ei au învățat să extragă ulei, care era folosit în alimentație și pentru producerea coloranților. În 2729 î.Hr Împăratul Shen Nung, care avea cunoștințe medicale, a recomandat canabisul ca medicament. Din secolul II î.Hr. există un tratat chinezesc „Ierburi”, în care este descris ca un sedativ, analgezic și somnifer.
Din China, informațiile despre efectul intoxicant al canabisului au pătruns în India, unde a început să fie folosit în ceremoniile religioase ca mijloc de a provoca extaz mistic. În India, a intrat chiar și în numărul de plante „sacre”. De la hinduși, perșii și asirienii au învățat cum să folosească cânepa, iar de la ei la începutul erei noastre - arabii.
Sciții sunt un grup nomad de barbari din Asia Centrală care au intrat în Europa de Est în jurul anului 700 î.Hr. e., și s-au stabilit din Crimeea la Voronezh - au fost oamenii care au adus consumul de canabis în lumea europeană. Herodot descrie noua lor metodă de auto-intoxicare ca ceva asemănător cu o cameră de aburi cu canabis.
Au o varietate de cânepă care crește în acea țară (Scythia), foarte asemănătoare cu inul, mai ales în grosimea și înălțimea tulpinii; în acest sens, cânepa este mult mai bună: crește atât pe cont propriu, cât și ca cultură cultivată ... Deci, atunci când sciții adună câteva semințe din această cânepă, se târăsc sub pânză (baie de aburi), apoi pun semințele pe pietre înroșite; la fel, fiind așezat, se afumă și se da un astfel de abur încât nici o baie de aburi grecească nu poate fi comparată. Sciţii, încântaţi de acest abur, strigă tare. / Herodot, Proceedings, H. Sagu, trad. (Londra: George Bell and Sons. 1901), carte. IV, cap. 74/
În altă parte, Herodot vorbește despre o altă metodă similară.
(Sciții) au descoperit și alți copaci care dau un astfel de fruct, pe care îi adună în cerc și fac foc în centru și îl aruncă pe foc. Inspirând aburii fructelor aprinse aruncate în foc, ei se îmbătă cu mirosul lui, la fel cum grecii se îmbată cu vin. Si cu cat arunca mai multe fructe, cu atat se imbata mai mult – pana incep sa danseze si sa cante. / Herodot, carte. eu, cap. 202/

În Europa, cânepa era cunoscută încă din Evul Mediu, dar pentru europeni a rămas cultura tehnica- în principal materie primă pentru producția de frânghii. În această calitate au adus-o spaniolii America de Nordși Mexic în 1545.
În 1798, Napoleon a invadat Egiptul cu trupele sale. În armată era expediție științifică, cercetătorii de la care au atras atenția asupra stării ciudate a unui fel de „paralizie spirituală” care a lovit majoritatea populației masculine native, cauzată de consumul regulat de canabis. Aparent, aceste evenimente au fost începutul istoria modernă consumul de canabis ca drog.
O altă modalitate de a introduce europenii în cânepă este prin India, colonizată de britanici în secolul al XIX-lea. În Marea Britanie, popularizarea proprietăților medicinale ale canabisului este asociată cu munca savantului și medicului irlandez W.B.O. Shaunnessy, care în timpul șederii sale în India a observat efectele terapeutice ale utilizării acestuia ca analgezic, anticonvulsivant, antispastic, antiemetic și hipnotic. . În 1842, WBO Shaunnessy a publicat propriile rezultate ale consumului de canabis, în care a remarcat, de asemenea, efecte relaxante musculare, anticonvulsivante, analgezice și antiemetice. De la această publicație, utilizarea canabisului în scopuri medicale s-a extins rapid. În Anglia, medicamentele bazate pe acesta au devenit în scurt timp „eliberate fără prescripție medicală”, iar în 1854 au fost incluse în Farmacopeea SUA, după care piața americană a fost inundată de medicamente care conțineau canabis. Medicul personal al Reginei Victoria, J.R. Reynolds a scris în 1890, pe baza experienței sale de peste 30 de ani, că cânepa indiană purificată, atunci când este folosită cu grijă, este unul dintre cele mai valoroase medicamente. El l-a considerat eficient în multe boli, printre care insomnia senilă, nevralgiile, durerile periodice la femei, migrenele, durerile de gută, spasmele clonice și unele convulsii epileptiforme în leziuni cerebrale, crampe nocturne, astm bronșic, dismenoree etc.
Istoria canabisului în SUA a fost inițial fericită. Consumul de canabis nu a fost stigmatizat sau promovat. Această situație a durat până la începutul anilor 1930, până când campaniile inspectorului special pentru narcotice din SUA Harry J. Enslinger au creat isterie generală. Enslinger pare să fi acționat în mare măsură la ordinul preocupărilor chimice și petrochimice din SUA interesate să elimine competiția cânepei din lubrifianți, alimente, materiale plastice și fibre.
În teritoriu Uniunea Sovieticăși Rusia, centre de consum de cânepă au existat, se pare, din timpuri imemoriale - de exemplu, în sudul Siberiei și Asia Centrală. În Rusia, în 1928, în codul penal a fost inclus un articol care interzicea libera circulație a canabisului. Convenția ONU privind Droguri din 1961 a clasificat canabisul drept narcotic, a cărui circulație liberă este interzisă.
Cum se poate explica persecuția necruțătoare a consumului de canabis în fața faptului evident că, dintre toate substanțele toxice folosite vreodată, canabisul este printre cele mai sigure. Consecințele sale sociale nu se potrivesc cu cele ale alcoolului. Canabisul este un blestem asupra culturii dominatoare, deoarece promovează decondiționarea valorilor acceptate la utilizatorii săi. Prin efectele sale psihedelice asupra zonelor subconștiente, canabisul, ca simbol al stilului de viață, își aduce admiratorii în contact intuitiv cu modele de comportament care sunt mai puțin orientate către rivalitate și competiție. Din această cauză, marijuana este inacceptabilă cultura contemporană birou, în timp ce băuturile precum cafeaua care ridică aprecierea „meritele” culturii industriale sunt binevenite și încurajate. Consumul de canabis pare a fi perceput ca ceva eretic și profund neloial față de valorile influenței masculine și ierarhiei stricte. Astfel, legalizarea marijuanei este o chestiune complexă, deoarece implică legitimarea unui anumit factor social care ar putea cultiva, și chiar modifica, valori bazate pe dominația „ego-ului”.
Canabisul a fost scos în afara legii în 1928, ca urmare a ratificării Convenției de la Geneva
1925, iar ulterior - prin alte acte legislative.

CONCEPTE GENERALE PRIVIND ORGANIZAREA STRUCTURALA SI FUNCTIONALA A SISTEMULUI ENDOCANABINOID
În total, aproximativ 400 au fost găsite în cânepă compusi organici. Dintre acestea, aproximativ 60 au fost descoperite pentru prima dată în el, motiv pentru care sunt numite „canabinoizi” (unii dintre canabinoizi nu se găsesc în altă parte în natură). Principiul activ (activ narcotic) al canabisului este un subgrup de canabinoizi sub denumirea generală „canabinoli”. În 1964, Rafael Mehulam de la Universitatea Ebraică din Ierusalim a stabilit că delta-9-tetrahidrocannabinolul (THC) era compusul responsabil pentru aproape toate efectele farmacologice ale marijuanei.
Distribuția și transformarea metabolitului activ al cânepei - delta-9-tetrahidrocannabinol - în organism.
Delta-9-tetrahidrocannabinolul este foarte solubil în grăsimi și, prin urmare, în țesuturile care conțin grăsimi ale corpului uman, în special în țesuturile creierului. Se descompune în ficat, transformându-se în două substanțe: 11-hidroxi-THC (“11-OH-THC”) și 11-norp-9-carboxi-delta-9-THC (“11-nor-THC”). . Aceste substanțe (așa-numitele „metaboliți delta-9-THC”) nu au activitate psihotropă, sunt, spre deosebire de aceasta, solubile în apă și sunt excretate rapid în urină și fecale. Cu toate acestea, metabolismul delta-9-THC în sine în ficat este destul de lent și, înainte de a fi distrus, o cantitate semnificativă din acesta are timp să se „absoarbă” în țesuturile cu un conținut ridicat de grăsimi, inclusiv în țesutul adipos. În ele, se acumulează și apoi reeliberat treptat în sânge. Datorită acestui mecanism, timpul de înjumătățire (timpul în care concentrația unei substanțe din sânge se reduce la jumătate) al THC este de aproximativ 3 zile. După o țigară, metaboliții THC sunt detectați în urină timp de 3 zile, în țesuturile adipoase - până la 2 săptămâni; iar la fumătorii obișnuiți de canabis, THC este prezent în sânge timp de o lună sau mai mult după încetarea utilizării. Cercetătorii s-au confruntat cu sarcina de a identifica receptorii care leagă THC.
Studiile THC au fost cele care au condus la descoperirea ECBS, care include, pe lângă endocannabinoizi, receptorii acestora, căile metabolice de sinteză și degradare.
Receptorii.
În 1988, Allyn Howlett de la Universitatea St. Louis a marcat radioactiv unul dintre derivații chimici ai THC, l-a injectat în șobolani și a descoperit că a interacționat cu structurile moleculare ale creierului numite receptori canabinoizi CB1. În 1993, au fost identificați receptorii canabinoizi de tip 2 CB2, localizați în principal în țesutul limfoid și macrofage, unde par să fie implicați în reglarea sistemului imunitar al organismului.
Receptorii canabinoizi umani și șobolani prezintă peste 97% omologie (100% în regiunile transmembranare).
Oamenii de știință au descoperit curând că CB1 este unul dintre cei mai numeroși receptori cuplați cu proteina G din creier. Activarea lor induce cascade complexe de semnalizare a reacțiilor biochimice în celule, ducând adesea la modificări ale permeabilității canalelor ionice. Receptorii CB1, prin aceleași proteine, reglează canalele de potasiu (predominant activare) și de calciu de tip Q și N (inactivare). De asemenea, s-a demonstrat că receptorii CB1 inactivează canalele de calciu de tip L dependente de voltaj din mușchiul neted vascular. Prin intermediul proteinelor G, receptorii CB1 pot activa adenilat ciclaza.

Receptorul CB1 are șapte domenii transmembranare. Cel mai concentrație mare Receptorii CB1 sunt observați în SNC. Ele sunt prezente, de asemenea, în sistemul nervos periferic, inclusiv în ganglionii simpatici, precum și în glanda pituitară, glandele suprarenale, organele de reproducere, inimă, endoteliul vascular, plămânii, tractul gastrointestinal, vezica urinară și celulele imunocompetente. Există semnificativ mai puțini receptori CB1 în periferie decât în ​​SNC, dar acest lucru nu înseamnă că rolul receptorilor CB1 periferici în reglarea funcțiilor organismului este mic. În special, receptorii CB1 sunt localizați în cantități semnificative pe membranele terminațiilor nervoase, care reprezintă doar o mică parte din masa organelor periferice. Distribuția receptorilor CB1 în SNC este neuniformă; cea mai mare densitate a acestora a fost găsită în cortexul cerebral, hipocamp, hipotalamus, cerebel, ganglionii bazali, trunchiul cerebral, măduva spinării și amigdala. Efectul psihoactiv al unei substanțe este asociat cu efectul acesteia asupra cortexului cerebral. Hipocampul, o structură cerebrală implicată în formarea urmelor de memorie, este responsabilă de deteriorarea memoriei în timpul intoxicației cu hașiș. Încălcarea funcțiilor motorii se dezvoltă ca urmare a efectelor marijuanei asupra centrilor creierului de control motor. În trunchiul cerebral și măduva spinării, provoacă ameliorarea durerii (trunchiul cerebral controlează și reflexul gag). Hipotalamusul este implicat în reglarea apetitului, iar amigdala este implicată în reacțiile emoționale. Astfel, varietatea de efecte ale marijuanei este asociată cu efectul acesteia asupra principalelor structuri ale creierului.
Receptorii CB1 localizați pe terminațiile nervoase (în SNC și la periferie) modulează eliberarea de mediatori excitatori și inhibitori, sporind sau inhibând astfel transmiterea semnalelor corespunzătoare. Studiile lui Tamász Freund de la Institutul de Medicină Experimentală al Academiei Maghiare de Științe din Budapesta și Kenneth McKee de la Universitatea din Washington au arătat că receptorii canabinoizi se găsesc doar pe anumite tipuri de neuroni, iar localizarea lor este foarte particulară. CB1 se concentrează asupra neuronilor care eliberează acid gamma-aminobutiric (GABA) - principalul neurotransmițător inhibitor al creierului (sub influența GABA, celulele nervoase încetează să genereze impulsuri electrice). CB1 este distribuit în special în apropierea sinapselor, zona de contact dintre doi neuroni. Acest aranjament al receptorilor de canabinoizi i-a determinat pe oamenii de știință să sugereze că aceștia sunt implicați în transmiterea semnalelor nervoase prin sinapsele GABA.
CB2, ca și CB1, este cuplat la adenilat ciclază prin intermediul unei proteine ​​G. Cel mai mare număr ARNm receptor a fost găsit în splina și amigdalele umane. Nivelul maxim de CB2 a fost observat în limfocitele B, celulele NK, într-o măsură mai mică - în monocite și leucocite polimorfonucleare, iar cel mai scăzut nivel a fost observat în limfocitele T8 și T4. S-au găsit locuri de legare a canabinoizilor pe limfocitele B ale splinei, ganglionii limfatici, plasturii lui Peyer, precum și pe mastocite, unde probabil inhibă eliberarea de histamină.
Există motive să presupunem existența în organism, pe lângă receptorii CB1 și CB2, a altor tipuri (sau subtipuri) de receptori canabinoizi. În special, compusul endogen palmitoiletanolamidă (PEA), care nu are o afinitate pronunțată pentru receptorii CB1 și CB2, provoacă un efect antinociceptiv care poate slăbi antagonistul selectiv CB2 SR144528, dar nu SR141716A, un blocant selectiv al receptorilor CB1. Analizând acest fenomen pe diferite modele de nocicepție folosind diferite căi administrarea substanței, precum și interacțiunea PEA cu anandamidă, cercetătorii au concluzionat că există „receptori CB” în organism - nu aparțin tipului de receptori vaniloizi, sunt sensibili la SR144528 și nu interacționează cu SR141716A. Același subtip - receptori „CB buni” - a fost găsit în canalele deferente ale șoarecelui.
Au apărut date despre prezența receptorilor în vasele mezenterice, care sunt desemnați ca „sensibili la SR141716A, nu CB1, nu CB2, nu vaniloid”. Agoniştii lor sunt anandamida, metanandamida şi unii analogi ai canabidiolului şi antagonistul SR141716A, un antagonist selectiv al receptorului CB1.
Aici trebuie să puneți întrebarea de ce sistemul de semnalizare al creierului are nevoie de un receptor care leagă o substanță de origine vegetală?
Liganzii.
1. Biosinteză, localizare, funcții principale
Folosind exemplul opioidelor endogene encefalina și endorfina descoperite în anii 1970, oamenii de știință au sugerat că organismul își produce propriile canabinoizi endogene. În 1992, la 28 de ani de la identificarea THC, Mehulam a arătat că creierul produce un acid gras care se poate lega de receptorii CB1 și poate imita toate efectele cunoscute ale marijuanei. Omul de știință a numit acest compus anandamidă (din cuvântul sanscrit „ananda” - beatitudine). Mai târziu, Daniel Piomelli și Nefi Stella de la Universitatea din California din Irvine au descoperit o altă lipidă cu proprietăți similare, 2-arachidonoil-glicerol (2-AG), care în unele părți ale creierului s-a dovedit a fi chiar mai mare decât anandamida. Acești doi compuși sunt principalii canabinoizi endogeni ai creierului sau endocanabinoizi. Marijuana, având o mare similitudine chimică cu endocannabinoizii, este capabilă să activeze receptorii canabinoizi din creier.
Ambii compuși acționează ca un neuromodulator și ca un neurotransmițător. Neurotransmițătorii convenționali sunt substanțe solubile în apă stocate în vezicule minuscule în terminațiile subțiri ale axonului (terminalele presinaptice). Atunci când un neuron generează un impuls, trimițând un semnal electric în josul axonului către terminalele presinaptice, neurotransmițătorii sunt eliberați din vezicule, difuzează prin spațiul intercelular îngust (despicătură sinaptică) și interacționează cu receptorii de pe suprafața neuronului receptor (neuronul postsinaptic). ). Endocannabinoizii, în schimb, sunt lipide care nu se acumulează în veziculele sinaptice, ci sunt sintetizate rapid din componentele membranei celulare, la nevoie (la cerere). Odată cu creșterea nivelului de calciu într-un neuron sau cu activarea anumitor receptori cuplați cu proteina G, aceștia sunt eliberați în exterior din toate părțile celulelor și sunt îndepărtați rapid din spațiul extracelular folosind un mecanism specific de recaptare în neuroni și astrocite ( „transportator de anandamidă”). În celule, anandamida este probabil hidrolizată în acid arahidonic și etanolamină prin hidrolaza amidă a acidului gras. Această enzimă microzomală, găsită în neuroni și alte celule, catalizează și hidroliza 2-AG.
Anandamidă.
Anandamida se formează în timpul hidrolizei N-acu participarea fosfolipazei D. Prezintă proprietățile unui agonist parțial al receptorilor canabinoizi cu o afinitate predominant pentru tipul CB1.
Efectele anandamidei atunci când este introdusă în organism din exterior sunt similare cu cele ale canabinoizilor exogeni, dar sunt mai scurte, ceea ce se datorează aparent hidrolizei sale. Cel mai tipic pentru THC și anandamidă (atunci când se administrează la șoareci și șobolani) este o scădere a activității motorii, catalepsie, analgezie, o scădere a temperaturii corpului - „tetradă canabinoid”.În toate testele comportamentale, anandamida este inferioară activității THC.
Anandamida provoacă bradicardie, tensiunea arterială după introducerea compusului crește mai întâi, apoi are loc o scădere pe termen lung. Efectul presor al anandamidei se datorează aparent unui efect direct asupra mușchilor netezi ai vaselor, efectul hipotensiv se explică prin inhibarea eliberării noradrenalinei (acțiune presinaptică) din îngroșările varicoase ale fibrelor simpatice din inimă și vasele de sânge. Anandamida poate reduce eliberarea de prolactină și hormon de creștere la animale.
A fost observat efectul ANA asupra proceselor de reproducere. S-a demonstrat că ANA reduce fertilitatea spermei arici de mare datorită inhibării reacției acrozomale Mai târziu a fost posibilă prezența APE și a unei cantități mici de etanolamide ale acizilor palmitic, stearic și arahidonic în ouăle ariciului de mare. S-a demonstrat prezența ANA și a precursorului său în testiculele de șobolan, precum și biosinteza acestor compuși în acest țesut.
Există dovezi că anandamida interacționează cu alți receptori în plus față de cei canabinoizi.
Astfel, a fost demonstrat un efect inhibitor stimulator al anandamidei asupra transmiterii sinaptice reglate de receptorii NMDA (joacă un rol important în dezvoltarea epilepsiei). Absența antagonismului dintre anandamidă și blocantul selectiv CB1 SR141716A în testele „tetradă” indică, de asemenea, interacțiunea anandamidei cu alte sisteme de neurotransmițători.
Au fost obținute date privind efectul inhibitor direct al canabinoizilor asupra receptorilor 5-HT3 (blocantele receptorilor serotoninei). În același timp, se atrage atenția asupra asemănării potențialului terapeutic dintre antagoniștii receptorilor 5-HT3 și canabinoizii pentru greață și vărsături care apare la pacienții cu chimioterapie tumorală.
Palmitylethanolamid (PEA) ca agonist al receptorilor canabinoizi
Studiile efectuate în 1995 au sugerat o posibilă funcție ca agonist al receptorului CB2 pentru analogul apropiat anandamide palmitylethanolamide (PEA). PEA în doze submicromolare s-a dovedit că inhibă eliberarea serotoninei din leucemia bazofilă de șobolan (RBL-2H3) și celulele mastocite tratate cu antigen și că înlocuiește selectiv ligandul canabinoid de mare afinitate din preparatele membranare, celulele RBL-2H3. ANA nu a avut un astfel de efect și, dimpotrivă, a acționat ca un antagonist al efectului imunosupresor al PEA și al canabinoizilor sintetici. Mai mult, s-a descoperit că celulele RBL-2H3 exprimă receptorul CB2, dar nu și receptorul CB1.
Aceste date păreau să indice PEA ca un posibil agonist al receptorului CB2 și au fost susținute de efectele antiinflamatorii descrise anterior ale acestui compus, precum și de descoperirea că celulele RBL-2H3 sintetizează, înghitesc și degradează atât PEA, cât și ANA.
Cu toate acestea, studiile ulterioare efectuate pe celule transfectate cu ADN-ul receptorului CB2 au arătat că PEA nu poate concura cu liganzii canabinoizi pentru legarea la preparatele membranare ale celulelor care supraexprimă receptorii CB2. Acest lucru a condus la sugestia că efectul de reglare în jos al PEA asupra bazofilelor și mastocitelor nu a fost mediat de niciun receptor canabinoid cunoscut și a indicat existența altor receptori canabinoizi non-CB1 și non-CB2, precum și un alt ligand pentru receptorul CB2.
Un alt canabinoid endogen, 2-arachidonoilglicerol, pretinde a fi un ligand natural pentru CB2, care a arătat, de asemenea, afinitate pentru CB1 și a avut caracteristici farmacologice canabimimetice caracteristice.

2-Arahidonoilglicerină
Considerat anterior doar ca un intermediar în metabolismul tri- și digliceridelor sau ca un precursor alternativ al acidului arahidonic, 2-arachidonoilglicerolul a atras din nou interesul în anii 1980 datorită descoperirii activității sale canabimimetice. Fără îndoială, proprietățile canabimimetice ale 2-AG ar putea fi prezise din el structura chimica, în care doi din trei grup functional, se crede că constituie farmacoforul canabinoid, și anume, gruparea hidroxil și radicalul n-pentil sunt aproximativ la aceeași distanță ca și în molecula ANA. Concentrațiile nanomolare ale acestui metabolit canabimimetic au indus o creștere rapidă și tranzitorie a concentrației intracelulare de Ca#2+ în celulele nediferențiate.
După toate probabilitățile, biosinteza 2-arachidonilglicerolului (2-AG) se realizează cu participarea aceleiași cascade de enzime care catalizează formarea trifosfatului de inozitol și a diacilglicerolului, DAG AG. Acestea din urmă se pot forma și prin hidroliza lizofosfolipidelor sau triacilglicerolilor.
După eliberare, 2-AG poate fi recaptat de către transportorul anandamidei și ulterior hidrolizat.
Deși acțiunea farmacologică a 2-AG asupra sistemului nervos central și detectarea acestuia în acesta sugerează un rol pentru 2-AG ca neuromodulator canabimimetic suplimentar, funcția sa de reglare este probabil localizată în celulele periferice care conțin receptori CB2 care leagă slab ANA și poate fi mult mai important.. Într-adevăr, 2-AG, dar nu ANA, inhibă proliferarea splenocinelor murine B6C3F1 și, deoarece dintre acești doi compuși, numai 2-AG este capabil să inhibe și activarea adenilatciclazei indusă de forskolină în aceleași celule, este posibil ca ultimii exprimă doar receptorii CB2. În sprijinul acestui lucru, s-a demonstrat că o cantitate foarte mică de ARN care codifică receptorul CB1 este prezentă în splinele de șoarece, splenocitele de șoarece și umane și, de asemenea, în unele linii de celule T în care transcriptele receptorului CB2 par să predomine întotdeauna.
Funcția principală a 2-AG ca „endocannabinoid” imunomodulator, cel puțin în acele celule imunocompetente care nu exprimă receptorii CB1, este susținută și de datele privind izolarea 2-AG împreună cu alți monoacilgliceroli non-cannabimimetici din splina câinelui, care nu conține cantități detectabile de ANA.
Interacțiuni ligand
1.Depresia inhibiției.
Canabinoizii neurotransmițători neobișnuiți au rămas timp de mulți ani un mister de nerezolvat pentru oamenii de știință: nu era complet clar ce funcții îndeplinesc. Răspunsul la întrebare a fost primit la începutul anilor 1990. într-un mod destul de neaşteptat. B. Alger și colegul său de la Universitatea din Maryland Medical School, Thomas Pitler, au studiat neuronii piramidali ai hipocampului, au observat un fenomen neobișnuit. După o creștere pe termen scurt a concentrației de calciu din interiorul celulelor, semnalele inhibitoare care vin de la alți neuroni sub formă de GABA, din anumite motive, s-au slăbit.
Un fenomen similar a fost observat și de Alain Marty de la Laboratorul de Fiziologie a Creierului de la Universitatea René Descartes din Paris, în timp ce studia neuronii cerebelului. Un astfel de comportament neobișnuit al celulelor nervoase a sugerat că neuronii care primesc semnale nervoase afectează cumva neuronii care trimit semnale. Dar la începutul anilor 1990. neurofiziologii știau că semnalele nervoase din creierul matur sunt transmise prin sinapse într-o singură direcție: de la neuronul presinaptic la cel postsinaptic.
Oamenii de știință au început să studieze fenomenul. Ei au numit-o supresia ininiției indusă de depolarizare (DSI).S-a sugerat că pentru ca DSI să apară, un mediator necunoscut trebuie să fie eliberat din neuronul postsinaptic, care trebuie să ajungă la neuronul presinaptic care eliberează GABA și suprima eliberarea ei.
O astfel de transmisie retrogradă a semnalelor nervoase a fost observată până acum doar în sistemul nervos în curs de dezvoltare. Dacă participă și la interacțiunea neuronilor maturi, este posibil să joace un rol important în multe procese care au loc în creier. Semnalizarea retrogradă, de exemplu, poate facilita forme de procesare neuronală care ar fi problematice sau chiar imposibil de realizat prin transmisie sinaptică normală. Devine clar ce importanță pentru neurofiziologie a fost elucidarea naturii semnalului retrograd. Dar indiferent de substanțele pe care oamenii de știință le-au testat pentru rolul intermediarului său, niciunul dintre ei nu s-a ridicat la înălțimea așteptărilor lor.
În 2001, unul dintre autorii acestui articol, R. Nykoll, împreună cu Rachel Wilson de la Universitatea din California din San Francisco, au descoperit că unul dintre endocannabinoizi (2-AG) întrunește toate criteriile pentru un mediator misterios. Cercetătorii au descoperit că un compus care blochează receptorii canabinoizi de pe celula presinaptică previne dezvoltarea DSI și, dimpotrivă, compușii care activează receptorii CB1 imită acest fenomen. S-a demonstrat curând că șoarecii lipsiți de receptori pentru canabinoizi nu au dezvoltat niciodată DSI. Oamenii de știință au concluzionat că receptorii de la terminalele presinaptice ale neuronilor GABA sunt proiectați să detecteze canabinoizii eliberați de membranele celulelor postsinaptice învecinate și apoi să interacționeze cu aceștia.
Curând a devenit clar că DSI este o componentă importantă a activității creierului. Depresia-inhibarea tranzitorie îmbunătățește potențarea pe termen lung, adică procesul de întărire a sinapselor, datorită căruia informațiile sunt memorate. Amintirea și transmiterea informațiilor este adesea mediată de grupuri mici de neuroni, mai degrabă decât de populații neuronale mari, iar endocannabinoizii sunt bine potriviți pentru influențarea ansamblurilor mici de celule nervoase. Fiind compuși solubili în grăsimi, aceștia nu pot difuza în mediul acvatic pe nicio distanță semnificativă, iar mecanismele eficiente de absorbție și distrugere le limitează activitatea la o perioadă scurtă de timp. Astfel, DSI este un fenomen local pe termen scurt care permite neuronilor individuali să se deconecteze de vecinii lor pentru o perioadă scurtă de timp și să codifice informațiile care vin la ei.
Descoperirile recente aruncă lumină asupra relației dintre efectele neuronale ale endocannabinoizilor și acțiunile lor comportamentale și fiziologice. Cercetătorii care studiază mecanismele fiziologice ale anxietății dezvoltă de obicei la rozătoare o legătură reflexă condiționată între un anumit stimul (semnal) și un factor care provoacă frică la animale. În timpul unei astfel de proceduri, sunetul este adesea folosit în combinație cu o scurtă iritare a labelor rozătoarei cu un curent electric slab. După un timp, după ce a auzit sunetul, animalul îngheață în așteptarea unui șoc electric. Dacă sunetul nu este însoțit de stimularea electrică a durerii din nou și din nou, încetează să se mai teamă de el: reflexul condiționat dezvoltat dispare. În 2003, Giovanni Marsicano de la Institutul de Psihiatrie. Max Planck din München a arătat că șoarecii cărora le lipsește CB1 în creier au învățat rapid să se teamă de un sunet plin de iritații dureroase a labelor, dar, spre deosebire de animalele cu CB1 intact, nu s-au putut elibera de frică atunci când sunetul a încetat să fie combinat cu durere.
Rezultatele unor astfel de studii arată că endocannabinoizii joacă un rol important în eliminarea emoțiilor negative și a durerii asociate cu experiențele trecute. Este posibil ca o cantitate anormal de scăzută de receptori de canabinoizi sau o eliberare insuficientă de canabinoizi endogene în creier să fie asociate cu sindromul de stres post-traumatic, fobii și unele forme de durere cronică.
Una dintre posibilele funcții ale ECBS pentru recuperarea de la stres, de obicei într-o stare inactivă, „tăcută”. Este activat temporar pentru a restabili, a restabili homeostazia corpului la starea inițială, ajutând o persoană:
relaxare (oferind o reducere a durerii și a anxietății; modularea temperaturii corpului, a producției de hormoni, a tonusului muscular netezi și a tensiunii arteriale);
odihnă (inhibarea comportamentului motor și sedarea);
uita (asigurând eliminarea amintirilor neplăcute);
protejeaza-te, atat la nivel celular cat si emotional;
mâncați (producând efecte de inducere a poftei de mâncare și sporind plăcerea de mâncare).

2. Reglarea transmiterii glutamatergice și neuroprotecție
În prezent, una dintre abordările farmacologice promițătoare în prevenirea și tratarea leziunilor țesutului cerebral în cazul deficitului de sânge pare a fi suprimarea proceselor de excitație toxică (excitotoxity) - moartea neuronilor din cauza creșterii conținutului lor de Ca2+ datorită la activarea excesivă a mecanismelor glutamatergice. Agoniştii receptorilor CB1 inhibă transmiterea glutamatergică şi reduc, de asemenea, fenomenul de „potenciare pe termen lung”, considerat ca un model de plasticitate neuronală dependentă de glutamat. Aceste efecte se datorează activării receptorilor presinaptici CB1, care, la rândul său, duce la o scădere a eliberării transmițătorului și reflectă rolul fundamental al sistemului endocannabinoid în reglarea proceselor neurotransmițătorilor care implică aminoacizii excitatori. De exemplu, stimularea electrică a fibrelor care eliberează glutamat în secțiunile hipocampului îmbunătățește formarea de 2-AG, un proces aparent dependent de activarea receptorilor NMDA.
În aceleași condiții, 2-AG exogen previne apariția „potenționării pe termen lung” datorită activării receptorilor CB1, ceea ce poate indica rolul 2-AG eliberat ca componentă de feedback negativ în reglarea transmiterii la glutamatergic. sinapsa.
Inhibarea eliberării mediatorului în sinapsele glutamatergice poate fi baza pentru acțiunea neuroprotectoare a agoniştilor receptorilor CB1. Efectele lor antiinflamatorii și hipotermice pot juca, de asemenea, un anumit rol.
3. Interacțiunea cu mecanismele dopaminergice Anterior, s-a observat o densitate mare de receptori CB1 în ganglionii bazali și în unele zone ale cortexului cerebral, structuri cheie pentru controlul locomoției (mișcării în spațiu). Această distribuție a receptorilor servește ca substrat anatomic pentru interacțiunea funcțională dintre sistemul endocannabinoid și căile dopaminergice ascendente. Astfel, activarea receptorilor de dopamină D2 îmbunătățește eliberarea de anandamide în striatul șobolanilor în condiții de comportament liber. Antagonistul receptorului CB1 SR 141716A, ca atare, care are un efect redus asupra motilității animalelor, crește semnificativ hiperactivitatea care apare la administrarea quinpironei agonistului receptorului D2. În cele din urmă, agoniştii receptorilor D2 şi CB1 provoacă efecte comportamentale opuse atunci când sunt microinjectaţi în ganglionii bazali. Aceste date sugerează că anandamida poate modula activitatea psihomotorie indusă de dopamină.

4. Inhibitori de inactivare a anandamidei
Substanțele care interferează cu formarea sau inactivarea anandamidei și 2-AG pot contribui la stabilirea rolului fiziologic al acestuia din urmă și, în unele cazuri, pot fi utile în tratamentul bolilor în care reglarea nivelului de endocannabinoizi va provoca o reacție mai selectivă a organismului decât introducerea liganzilor exogeni ai receptorilor canabinoizi. ÎN În ultima vreme Au fost implementate câteva abordări în această direcție: au apărut inhibitori ai principalelor căi de inactivare a anandamidei - transportul membranar al acesteia și hidroliza intracelulară.
Transportul anandamidei este inhibat de compusul AM404. Această substanță sporește efectele anandamidei introduse din exterior, în plus, prezintă proprietățile unui ligand slab al receptorului CB1. Astfel, AM404 crește hipotensiunea indusă de anandamidă fără a avea un efect vasodilatator direct. Conținutul de anandamide care circulă în sânge după introducerea AM404 crește. AM404 normalizează activitatea locomotorie la animalele hiperactive genetic fără a provoca efecte echivalente cu cele psihomimetice la om.
Au fost sintetizați blocanți ai amidei hidrolazei acizilor grași cu acțiune reversibilă și ireversibilă. Un astfel de compus este AM374, care sporește efectele anandamidei în experimente in vitro și in vivo. Selectivitatea sa este limitată de afinitatea sa relativ mare pentru receptorii CB1.
5. Acţiune aritmogenă.

Una dintre cele mai importante probleme în cardiologie este protecția inimii de aritmii și, prin urmare, căutarea de noi medicamente antiaritmice nu își pierde relevanța. sistem nervos, care, după cum se știe, determină în mare măsură stabilitatea electrică a inimii. Anandamida crește toleranța inimii la efectele aritmogene ale ischemiei și reperfuziei.
Se presupune că mecanismul acțiunii antiaritmice a anandamidei poate fi comparat cu efectul asupra inimii B-blocantelor. De exemplu, anandamida este capabilă să inhibe canalele de Ca2+ de tip L, despre care se știe că crește stabilitatea electrică a inimii. În plus, arahidoniletanolamida reduce activitatea adenilat-ciclazei, ceea ce duce la o scădere a sintezei cAMP, care, după cum cred unii cercetători, este un factor aritmogen endogen.
Există dovezi că anandamida, prin activarea receptorilor presinaptici CB localizați pe terminalele nervoase adrenergice care inervează inima și vasele de sânge, determină o scădere a eliberării norepinefrinei din axonii simpatici. Un efect similar al arahidoniletanolamidei asigură o limitare a efectelor adrenergice asupra miocardului și, în consecință, poate crește toleranța inimii la efectul aritmogen al ischemiei-reperfuzie, care este însoțită de hiperactivarea sistemului simpatoadrenal.
Potențialul terapeutic al liganzilor receptorilor canabinoizi
Studiile clinice experimentale și individuale au stabilit eficiența antagoniștilor receptorilor canabinoizi CB1 ca medicamente anorexigenice în tratamentul schizofreniei, tulburărilor cognitive și de memorie în unele boli neurodegenerative (boala Alzheimer etc.).
Agoniştii receptorilor CB1, pe lângă stimularea apetitului şi activitatea antiemetică, prezintă proprietăţi neuroprotectoare (datorită inhibării eliberării glutamatului în SNC). Au stabilit eficacitatea lor în încălcări ale funcției motorii (rigiditate musculară, tremor) în scleroza multiplă și leziuni traumatice ale măduvei spinării, ticuri și tulburări psihice în sindromul Tourette, diskinezii care apar în timpul tratamentului bolii Parkinson cu levodopa. Agoniştii receptorului CB1 prezintă activitate analgezică pronunţată. De asemenea, sunt utilizate pentru tratamentul glaucomului, au proprietăți antitumorale, în studiul pacienților cu epilepsie, 8 din 10 pacienți au prezentat o îmbunătățire stabilă, au fost remarcate și proprietăți antibiotice, au proprietăți afrodisiace.
În plus, unul dintre antagoniştii CB1, ribonabant, sa dovedit bine într-o serie de studii clinice în tratamentul obezităţii şi obezităţii, diabetului zaharat, dependenţei de nicotină,
Direcția cardinală a cercetărilor ulterioare pare să fie separarea efectelor terapeutice potențiale ale agoniștilor receptorilor CB1 și efectele secundare ale acestor compuși, în primul rând proprietățile lor psihotrope. Una dintre abordările promițătoare este utilizarea de substanțe care activează sistemul canabinoid endogen în mod indirect prin creșterea nivelului de canabinoizi celulari ca urmare a inhibării transportului transmembranar al acestora sau a hidrolizei enzimatice (vezi mai sus). Se poate conta pe succesul acestei abordări dacă canabinoizii endogene sunt eliberați într-o măsură mai mare în acele structuri în care se formează efecte terapeutice, comparativ cu formațiunile responsabile de apariția reacțiilor adverse.
De interes sunt agoniştii receptorilor canabinoizi CB2, care au efecte antiinflamatorii şi imunosupresoare. Compuși care nu traversează bariera hematoencefalică Organizare functionala iar potențialul terapeutic ar putea provoca un efect analgezic în procesele inflamatorii în absența efecte secundare din cauza efectelor asupra SNC.
Unele preparate care conțin liganzi ai receptorilor de canabinoizi sunt utilizate în practica medicală. Astfel, în Statele Unite, 9-tetrahidrocannabinolul (THC) este prescris pe cale orală (dronabinol, sin. Marinol) pentru prevenirea și oprirea vărsăturilor în timpul chimioterapiei tumorale, precum și pentru stimularea apetitului în cazul scăderii semnificative a greutății corporale la pacienții cu sindromul imunodeficienței dobândite. Analogul sintetic al THC, nabilona (syn. cesamet), este folosit în Marea Britanie ca antiemetic.
Utilizarea agoniştilor receptorilor canabinoizi ca medicamente este încă limitată de potenţialul lor narcogen, de capacitatea de a perturba funcţiile cognitive, inclusiv de memoria pe termen scurt, precum şi de dezvoltarea relativ rapidă a toleranţei în raport cu cele mai importante efecte.
Studiul efectelor marijuanei a condus în mod miraculos cercetătorii la descoperirea endocannabinoizilor. Receptorii CB1 par să fie prezenți la toate vertebratele, ceea ce înseamnă că sistemele biochimice și fiziologice care folosesc compușii creierului de marijuana au existat de 500 de milioane de ani. În acest timp, endocannabinoizii s-au adaptat pentru a îndeplini numeroase funcții, uneori foarte complexe, în organism. În ultimii ani, doar câteva dintre ele ne-au devenit clare. Endocannabinoizii nu afectează apariția fricii, ci sunt necesari pentru a o depăși, nu afectează capacitatea de a mânca, ci modifică apetitul etc. Prezența lor în structurile creierului asociate cu comportamentul motor complex, gândirea, învățarea și memoria sugerează că evoluția. a înzestrat acești intermediari misterioși ai creierului cu multe alte abilități remarcabile.

Bibliografie:

1). Churyukanov M.V., Churyukanov V.V. (2004) Funcțional
organizarea şi potenţialul terapeutic al endogene
sistem canabinoid. Experimental și clinic
Kaya pharmacology, 67(2): 70–78 (http://www.painstudy.ru/
matls/treat/churukan.htm)
2). Maltsev V.I., Efimtseva T.K., Belousov Yu.B., Kovalen-
către V.N. (ed.) (2002) Studii clinice de medicamente.
MORION, K., 352 p.
3).K.L. Iuriev G.G. Antonenko
Personalul editorial al „Jurnalului medical ucrainean”, Kiev
4) Terence Makenna „Hrana zeilor”.

Receptorii canabinoizi joacă un rol vital în corpul nostru; de fapt, chiar mai multe roluri vitale. Deși este benefic pentru guverne să susțină că „stimularea receptorilor noștri” este dăunătoare pentru sănătate, aceasta este o minciună flagrantă. Să vedem de ce acești receptori sunt atât de importanți.

În 1964, un studiu al lui Rafael Macheulam, un profesor israelian de chimie medicinală și produse naturale la Universitatea Ebraică din Ierusalim, a descoperit pentru prima dată substanța activă THC (tetrahidrocannabinol) în plus față de CBN, CBG și alți compuși.

Puterea efectului lor asupra organismului a dus la căutarea unui compus natural în organism, care ar trebui să provoace un efect similar. Compusul anandamidă, un analgezic endogen (produs de corpul nostru), a fost izolat curând. Descoperirea acestui compus natural a condus la ipoteza că trebuie să existe un receptor adecvat al membranei celulare, care să răspundă la Substanta chimica. Receptorii din organism sunt tipuri diferite, fiecare dintre acestea reactionand numai la clasa de substante chimice pentru care este destinat. Estrogenul, testosteronul, opiaceele și insulina au propriul set de receptori. A cărui existență se găsește la aproape toate vertebratele cu patru picioare (terestre) (amfibieni, reptile, păsări și mamifere).

Ce face acest sistem?

Se pare că receptorii canabinoizi sunt implicați într-o varietate de procese vitale din corpul nostru. Aflati in tesutul nervos, plamani, ficat, intestine, rinichi, tesutul limfatic si splina, receptorii CB1 si CB2 joaca un rol in sistemul nostru imunitar si in functia sangelui. Alte procese pe care le controlează includ cogniția, memoria, anxietatea, abilitățile motorii, răspunsurile senzoriale, autonome și neuroendocrine, metabolismul glucozei și rezistența la insulină, inflamația, controlul gagului, greața, foamea și controlul apetitului. Acest sistem este, de asemenea, responsabil pentru plăcerea exercițiilor fizice, care anterior a fost atribuită endorfinelor.

Cum am trăi fără ea?

Există o relație directă cu absența în colon și o creștere a incidenței cancerului de colon. Canabinoizii au un impact direct asupra opririi și morții din cauza cancerului, ignorând funcțiile celulare sănătoase.

Companiile farmaceutice au corelat stimularea acestor receptori cu creșterea apetitului și au încercat să dezvolte un compus care să blocheze receptorii canabinoizi, creând o „dietă inteligentă”. Premisa lor a fost succesul anterior cu un blocant al receptorilor opioizi numit Narcan. La doze foarte mari, a blocat suprimarea respirației și a crescut de la opiacee. Din păcate, la fel ca majoritatea medicamentelor create de aceste companii, au existat efecte secundare... o mulțime de efecte secundare.

Efecte secundare? Nici sa nu spui...

Medicamentul se numea Acomplia sau Rimonabant. A blocat în mod eficient receptorii CB1 care se leagă de THC, provocând euforie, foame și somnolență, ceea ce li s-a părut greșit farmaciștilor. Efectul medicamentului a fost opusul celui de așteptat. Efectele secundare au inclus sinucidere, depresie, anxietate și agresivitate, insomnie și convulsii. Inutil să spun că medicamentul a fost întrerupt în curând.

Cercetări mai recente au arătat că, deși provoacă o creștere a apetitului, un alt compus găsit în canabis acționează ca un regulator, prevenind foamea. De aceea unele tulpini duc la „zhor”, iar altele nu. O abordare mai simplă a ideii unei pilule de slăbit este extragerea altor compuși din canabis și adăugarea acestora la medicamente.

Sunteți de acord că cele mai eficiente medicamente ale epocii moderne provin din plante? Credeți că canabisul ar trebui dezincriminat deoarece chiar și efectele secundare sunt pozitive? Împărtășiți-vă gândurile pe pagina noastră de socializare sau în secțiunea de comentarii de mai jos.

Oameni de știință chinezi din Shanghai universitate tehnologică a sintetizat analogi mai puternici ai tetrahidrocannabinolului, o substanta psihoactiva care se gaseste in canabis. Folosind aceste substanțe în cercetările lor, biochimiștii au determinat mecanismul efectului marijuanei asupra celulelor creierului uman. Rezultatele sunt publicate în revista Nature.

Se știe că activitatea sistemului nervos central uman este controlată de așa-numitul sistem endocannabinoid. Neuronii eliberează substanțe specifice care afectează transmiterea semnalului între celule. Intermediarii sunt speciali molecule de proteine- receptorii canabinoizi.

Acești compuși aparțin GPCR, un grup de receptori (sau serpentine) cuplați cu proteina G. GPCR-urile servesc ca declanșator pentru multe procese de transducție a semnalului intracelular. Ele constau din șapte elice proteice sau domenii (notate de obicei cu cifre romane I, II, III etc.), încorporate în membrana celulară și „peeping out” din ambele părți.

Caracteristica lor principală este capacitatea de a trece de la o stare inactivă la una activă (și invers), în care sunt activate și proteinele G atașate acestora din interiorul celulei. Aceștia din urmă sunt deconectați de la GPCR și transmit semnalul în continuare.

Imagine: Zhi-Jie Liu et al. /Celulă

În același timp, o serie de substanțe pot afecta GPCR. Se atașează de receptor (adică sunt liganzi de receptor) din exterior și afectează activarea acestuia. Astfel, agoniştii schimbă echilibrul dintre forma inactivă şi cea activă către cea activă, sporind transmisia semnalului. În acest caz, este posibilă atât activarea 100%, cât și activarea parțială. Agoniştii inversi fac opusul, iar antagoniştii interferează cu ambele.

Uneori, această imagine este mult simplificată prin includerea agoniştilor inversi în grupul de antagonişti. În acest caz, se presupune că agoniştii pur şi simplu „pornesc” receptorul, iar antagoniştii împiedică acest lucru. Cu toate acestea, acest lucru ratează faptul că diferiți agoniști acționează diferit asupra receptorilor lor.

Unul dintre receptorii canabinoizi este CB 1 . Cel mai faimos agonist al său, izolat în 1964, delta-9-tetrahidrocannabinol (THC), este o substanță psihoactivă găsită în Cannabis sativa. Efectul său asupra creierului se datorează faptului că structura moleculară este foarte asemănătoare cu cea a canabinoizilor produși chiar de organism (endocanabinoizi). Acestea includ, de exemplu, anandamida și 2-arachidonoil-glicerol, care au fost descoperite mai târziu. Aceste substanțe sunt produse de neuronii creierului și sunt neurotransmițători, adică contribuie la transmiterea impulsurilor neuronale. Rezultatele experimentelor cu șobolani au arătat că anandamida afectează procesele cognitive ale rozătoarelor, afectând memoria, dar poate crește plăcerea de a mânca.

Endocannabinoizii sunt 100% activi, făcându-i agonişti completi, în timp ce THC este doar un agonist parţial. Pentru a înțelege de ce este așa, este necesar să știm cum diferiți liganzi afectează structura spațială a receptorului canabinoid 1. Aceasta este cheia dezvoltării canabinoizilor sintetici cu proprietăți cunoscute în scopuri medicale.

Studiile anterioare au examinat efectele moleculelor care blochează acțiunea canabinoizilor agonişti, adică antagoniştii şi agoniştii inversi. Ca urmare, CB 1 nu devine deosebit de mobil, conformația sa (aranjarea spațială a atomilor) se modifică ușor, ceea ce permite oamenilor de știință să obțină cu ușurință cristale de proteine. Analiza difracției cu raze X a acestuia din urmă oferă un model de difracție clar, care determină structura receptorului. Cu toate acestea, această abordare nu permite cunoașterea structurii formelor active ale receptorului. Pentru a face acest lucru, este necesar să găsiți o modalitate de a stabiliza cumva CB 1 în forma sa activă.

În acest scop, cercetătorii au creat două modificări ale THC - tetrahidrocannabinol (AM11542) și hexahidrocannabinol (AM841). Ca și delta-9-tetrahidrocannabinol, ele sunt capabile să se lege de receptor, dar produc un efect agonist complet. Ca rezultat, receptorul este într-o stare activă stabilă. Moleculele legate sunt apoi plasate într-un mediu special numit fază cubică lipidică. Este o structură tridimensională a moleculelor de lipide care alcătuiesc membranele celulare. Acest lucru împiedică receptorii legați să se lipească împreună în aglomerări fără formă. Faza cubică ajută la creșterea corectă a cristalului potrivit pentru obținere model de difracție.

Studiile au arătat că structurile spațiale ale pachetelor THC-AM11542 și THC-AM841 sunt foarte asemănătoare, cu excepția unor diferențe minore. Ambii liganzi stau în același „buzunar” format din elice transmembranare, formează legături covalente și hidrofobe cu lanțurile laterale ale domeniilor și provoacă rearanjarea acestora din urmă. Părțile extracelulare ale elicelor I și II se deplasează spre interior cu 6,6 și respectiv 6,8 angstrom (1 angstrom este egal cu 0,1 nanometru), iar partea citoplasmatică a domeniului VI cu 8 angstrom. Rezultatul este o reducere cu 53% a volumului spațiului de legare a ligandului și o creștere a zonei site-ului care se leagă de proteina G.

Mai simplu spus, un comutator molecular este activat în interiorul CB 1, care își schimbă starea. Când un antagonist se leagă de receptor, primul intră într-o stare oprită. Dimpotrivă, dacă un canabinoid reacționează cu serpentina, atunci deplasarea elicelor permite CB 1 să activeze mai repede proteinele G. Un comutator similar, așa cum arată analiza secvențelor de aminoacizi ale altor receptori, există probabil și în CB 2 și în alte GPCR care răspund nu la canabinoizi, ci la alți liganzi - chemokine.

Cu toate acestea, oamenii de știință nu au determinat doar ce se întâmplă cu CB 1, ci și-au dat seama exact care părți ale ligandului au determinat deplasarea helicelor. De exemplu, coada alchil a canabinoizilor sintetici era mai lungă decât cea a THC, ceea ce a permis moleculelor să interacționeze mai strâns cu receptorul, sporind activitatea acestuia. Aceasta deschide calea spre crearea de compuși cu proprietăți farmacologice diferite.

Exemple de astfel de substanțe sunt M404 și URB597: nu provoacă efectele secundare caracteristice THC, dar ajută la tratarea epilepsiei prin exercitarea unui efect inhibitor asupra sistemului nervos central.