Receptori asemănători toll. Receptorii de recunoaștere a modelului citoplasmatic

Conform punctului de vedere predominant, receptorii de tip Toll (TLR) sunt conservați evolutiv structuri proteice considerată o componentă cheie a imunității înnăscute și adaptative la mamifere.

Descoperirea receptorilor de tip Toll

TLR-urile au fost identificate pentru prima dată în Drosophila. Aceasta a fost descoperirea pentru care autorii Botler (SUA), Hoffman (Luxemburg) și Steiman (Canada) au primit Premiul Nobel în 2011. Principal rol biologic TLR-urile din Drosophila sunt asociate cu protecția împotriva infecțiilor și participarea la procesele de regenerare. Ulterior, TLR-urile au fost identificate de Medzhitov și s-a demonstrat în celulele de mamifere că au un domeniu citoplasmatic comun cu receptorul de interleukină 1. Până în prezent, TLR-urile au fost găsite la mamifere, inclusiv la oameni, și chiar la plante.

Structura receptorilor de tip Toll

Toate TLR-urile au o structură similară și sunt proteine ​​transmembranare integrale. Zona de suprafață a moleculei responsabile de legarea ligandului este reprezentată de regiunea N-terminală a secvenței de aminoacizi a 19-25 de regiuni repetate îmbogățite în leucină. Aceasta este urmată de un loc de tranziție responsabil pentru atașarea receptorului la membrana celularaîmbogățit cu cisteină. Partea distală interioară a receptorului este reprezentată de domeniul TIR (Toll/IL-receptor), care și-a primit numele datorită structurii similare a acestei regiuni în TLR și receptorii din familia IL-1 de citokine.

Dovezi pentru importanța receptorilor de tip Toll

Importanța participării TLR-urilor în activitatea sistemului imunitar a fost dovedită în lucrări experimentale pe șoareci knockout cu mutații induse artificial în genele diferitelor TLR. Astfel, șoarecii cu o mutație în gena care codifică TLR4 au murit atunci când au fost infectați cu 1-2 unități formatoare de colonii (CFU) de Salmonella typhimurium, în timp ce la animalele normale, moartea a avut loc atunci când au fost injectate mai mult de 2000 CFU din aceste bacterii. Alte experimente au arătat o susceptibilitate ridicată a șoarecilor cu deficit de TLR4 la Escherichia coli, Neisseria meningitides și Candida albicans. Rezultate similare au fost obținute la studierea rolului TLR-urilor în protecția împotriva infecțiilor virale. Au fost publicate rezultatele studiilor care arată implicarea TLR-urilor în dezvoltarea tumorilor.

Tipuri de receptori de tip Toll

În funcție de localizarea TLR-urilor în celulă, există receptori localizați pe membrana citoplasmatică TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 și TLR10 și pe membranele organelelor intracelulare TLR3, TLR7, TLR8 și TLR9 - lizozomi, endozomi, aparat Golgi . Liganzii receptorilor localizați pe membrana citoplasmatică sunt structurile de suprafață ale microorganismelor - lipoproteine, lipopolizaharide, flagelină, zimosan.

Implicarea receptorilor de tip Toll în imunitatea înnăscută

Participarea receptorilor TOLL LIKE în imunitatea înnăscută este asigurată de:

Implicarea receptorilor de tip Toll în imunitatea dobândită

Participarea receptorilor TOLL LIKE în imunitatea dobândită se datorează:

Mecanisme ale receptorilor de tip Toll

În repaus, TLR-urile inactivate sunt prezente pe membrana celulară într-o stare monomerică. După recunoașterea „imaginilor” moleculare ale agenților patogeni, TLR-urile activează o cascadă de reacții de transducție a semnalului către nucleul celulei: la legarea de un ligand, receptorul suferă dimerizare, însoțită de o modificare a conformației domeniului TIR, care se leagă de molecula adaptor MyD88 (proteina de diferențiere mieloidă 88), care este necesară pentru a atrage kinazele din familia IRAK (kinază asociată receptorului IL-1). După activare, IRAK interacționează cu factorul intracelular TRAF6 (factorul 6 asociat receptorului TNF), rezultând eliberarea factorului nuclear kappa-B (NF-kB) și translocarea acestuia în nucleul celular. Prin legarea de regiunile promotoare ale genelor, factorul nuclear activează sinteza citokinelor proinflamatorii, a moleculelor de adeziune și a moleculelor costimulatoare, urmată de activarea structurilor imunității adaptative.

Supraviețuirea animalelor într-un mediu plin de microorganisme potențial patogene este posibilă dacă acestea au un set de mecanisme de recunoaștere și eliminare imediată a microbilor care formează o formă de imunitate antică evoluționist numită înnăscută (primordială, constituțională, naturală).

Un rol important în formarea imunității înnăscute îl joacă sistemul de detectare (recunoaștere, recunoaștere) a moleculelor străine și a purtătorilor acestora. O realizare semnificativă a ultimului deceniu în acest domeniu de cercetare sunt datele privind natura și natura interacțiunii cu modelele moleculare asociate patogenului a unui grup de receptori cunoscuți ca receptori Toll la Drosophila melanogaster și receptori Toll-like la oameni și șoareci. . Un nume exotic similar pentru grupul de receptori luat în considerare a fost dat de cunoscutul cercetător german, laureat al Premiului Nobel pentru fiziologie sau medicină în 1996, Nüslen-Wolhard. „Toll” este tradus din germană ca „incredibil” sau „uimitor”. Așa a reacționat Nüslen-Wolhard la imaginea anormalului Dezvoltarea embrionară Drosophila melanogaster, care i-a fost demonstrată de personalul laboratorului. Acest grup de cercetători a analizat expresia unui set de gene în embriogeneză și semnificația acestora în formarea organelor și țesuturilor insectelor (Anderson, 2000). Au folosit pe scară largă biologie moleculara privind includerea și excluderea genelor legate de morfogeneză. Ei, în special, au dezvăluit importanța critică în așezarea axei dorsoventrale a corpului receptorilor Drosophila, care au primit numele de „receptori Toll”. Deja un alt grup de oameni de știință a descoperit că receptorii atât de importanți pentru morfogeneză în perioada embrionară la insectele adulte (adulte) sunt direct legați de formarea mecanismelor de recunoaștere a imunității înnăscute (Lemaitre et al., 1996). După cum sa dovedit mai târziu, interacțiunea componentelor membranelor microbiene (lipopolizaharide, peptidoglicani, acizi lipoteicoici, gliproteide ale micobacteriilor, manani ai ciupercilor inferioare) cu celulele purtătoare a receptorului Toll inițiază procesele de sinteză a peptidelor și proteinelor antimicrobiene din ele, care sunt implicate în uciderea bacteriilor și a ciupercilor inferioare (Hoffmann și colab., 1999). În același timp, unii receptori răspund la lipopolizaharide, alții la componentele peretelui celular al ciupercilor inferioare, alții la peptidoglicani etc. O astfel de selectivitate ca răspuns la liganzii patogeni (modele moleculare asociate patogenului - conform: Janeway, 1992) a receptorilor celulelor imune ai organismului determină țintirea și eficacitatea răspunsului imun al animalelor la infecție. ÎN anul trecut Au fost identificați receptori de tip Toll care sunt implicați în discriminarea ADN-ului de origine bacteriană și animală, pe baza detectării gradului de metilare a citozinei în CpG-napax, care este aproape cu un ordin de mărime mai mare în ADN-ul eucariotic (Aderem și Hume, 2000). Familia de receptori luată în considerare completează grupul de receptori asociați cu lectinele și peptidele formilmetionil, care împreună oferă recunoașterea eficientă a „non-self” atât la nevertebrate, cât și la vertebrate de către sistemul imunitar înnăscut (Tabelul 1).

Grupul de receptori Toll-like la mamifere (oameni, șoareci) este prezentat atât la suprafața (TPR2, TPR4, TPR5, TPR6), cât și în aparatul vacuolar (TPR2, TPR7, TPR8, TPR9) al celulelor legate de apărarea organismului. reactii. Receptorii toll-like la vertebrate sunt exprimați pe celulele sistemului fagocitar mononuclear, celulele dendritice, neutrofilele, bazofilele și mastocitele, eozinofilele, celulele NK și celulele epiteliale (Janeway și Medzhitov, 2002), în timp ce la insecte sunt exprimați pe celule. a corpului gras (un analog funcțional al vertebratelor hepatice) și a amoebocitelor (Hoffmann și colab., 2003).

Genele și proteinele corespunzătoare aparținând familiei de receptori Toll-like au fost de asemenea identificate în celulele umane (Medzhitov și colab., 1997). Zece izoforme de TPR sunt cunoscute în prezent la om și 12 la șoareci (Rock și colab., 1998; Beutler, 2004). Pentru mulți dintre ei, au fost identificați liganzi, precum și componente moleculare ale căilor de transducție a semnalului care conduc la activarea factorilor de transcripție care sunt responsabili pentru reglarea unuia sau altui set de gene de răspuns imun la animale. La oameni și șoareci, au fost descrise patru proteine ​​adaptoare care interacționează cu domeniile TIR ale TPR: MyD88, factorul de diferențiere mieloid 88; Proteina asociată cu adaptorul MAL/TIRAP-MyD88/TIR; TR1F - Activator al interferonului asociat receptorului Toll și moleculă asociată receptorului TRAM-Toll. Aceste proteine ​​adaptoare oferă semnalizare de la TPR, 1L1R, IL18R, datorită interacțiunii homofile cu domeniile TIR ale receptorilor, pe de o parte, și domeniile de moarte ale serin-treonin protein kinazelor (IRAK, TVK1), pe de altă parte (Fig. 6, 7). Datorită acestor proteine, se formează contacte proteină-proteină în părțile proximale ale căilor de transducție a semnalului, care sunt completate prin activarea factorilor de transcripție corespunzători (NFkB, IRF3), care se translocă din citoplasmă în nucleu și interacționează. cu situsuri specifice în regiunea promotorilor și amplificatorilor genelor de răspuns imun.

Celulele sistemului imunitar uman exprimă până la zece receptori Toll-like diferiți în diferite combinații, fiecare dintre acestea fiind implicat în recunoașterea unuia sau a unui grup de modele moleculare asociate patogenilor. Până acum, cea mai mare atenție a cercetătorilor a fost atrasă de TPR2 și TPR4. Acest din urmă receptor este direct legat de recunoașterea lipopolizaharidei (endotoxinei) bacteriilor gram-negative, deoarece knockout-ul genetic al genei sale (lps) duce la o pierdere a „sensibilității” organismului la acest compus (Poltorak și colab., 1998). ). Șoarecii cu gena lps eliminată sunt rezistenți la șocul septic cauzat de lipopolizaharide, dar sunt susceptibili la infecții Gram-negative.

TPR2 este responsabil pentru recunoașterea lipoproteinelor de origine micobacteriană (Brightbill și colab., 1999; Aliprantis și colab., 1999). Același receptor, în cooperare cu TPR6, recunoaște peptidoglicanii pereților bacterieni (Ozinsky și colab., 2000). Un alt sistem de detectare a moleculelor străine este mediat de TPR9 (Hemmi et al., 2000). Acest receptor este asociat cu capacitatea de a recunoaște reziduurile de citozină nemetilate în perechile de ADN CpG de origine microbiană și virală (Aderem și Hume, 2000; Aderem și Ulevith, 2000).

Primii receptori ai acestei familii au fost identificați la Drosophila în timpul analizei căilor de transducție a semnalului care controlează formarea axei dorsoventrale a embrionului de mușcă a fructelor (Anderson și colab., 1985; Hashimoto și colab., 1988). Genele Toll sunt responsabile pentru sinteza proteinelor transmembranare cu un domeniu extracelular mare, incluzând repetări multiple îmbogățite cu aminoacidul leucină (Fig. 7). În embriogeneză, proteinele considerate sunt implicate în interacțiuni intercelulare responsabile de procesele morfogenetice, iar la musca adultă ele mediază inductibile.

codificarea este realizată de domeniul extracelular bogat în leucină al receptorului împreună cu complexul supramolecular proteina de legare a lipopolizaharidelor/proteina CD 14/MD-2 (Fig. 6, 7). Formarea unui complex multicomponent asigură legarea optimă a endotoxinei la TPR4 și declanșarea căii de transducție a semnalului care duce la activarea factorului de transcripție NFkB (Belvin și Anderson, 1996). Acesta din urmă se leagă de situsuri specifice ale promotorilor și amplificatorilor a peste 150 de gene responsabile pentru sinteza proteinelor și peptidelor implicate într-o oarecare măsură în răspunsul imun al organismului la infecție (Ghosh și colab., 1998; Zhang și Ghosh, 2001). Calea de transducție a semnalului inițiată de legarea ligandului la TPR4 este prezentată în Fig. 6 și 7. Aceeași schemă prezintă una dintre căile de activare a factorilor de transcripție Drosophila (Dif/Relish) omoloage ca structură cu factorul NFkB implicat în răspunsul imun al insectei la agenții patogeni de etiologie fungică și bacteriană. Asemănarea surprinzătoare a unui număr de componente cheie ale căilor de transducție a semnalului comparate la animalele separate în evoluție de câteva sute de milioane de ani este izbitoare (Hoffmann și colab., 1999).

Printre compușii a căror sinteză este activată la nivel genetic de către proteina transcripțională NFkB, se numără citokinele: IL-1, IL-2, IL-6, IL-12, TNFa, LTa, LTr, GM-CSF, IL-8 ; factori de adeziune ICAM, VCAM, ELAM; molecule costimulatoare CD40, CD80 şi CD86; defensine produse de epitelii (TAP, hpD2, mPD2). Multe dintre aceste proteine ​​și peptide, într-o măsură sau alta, sunt implicate nu numai în implementarea răspunsului imun înnăscut, ci și reglează o serie de reacții de imunitate dobândită la vertebrate (Janeway, 1992; Fearon și Locksley, 1996). În cap. 4.

O caracteristică distinctivă a sistemului imunitar înnăscut este capacitatea sa de a recunoaște o gamă largă de microorganisme folosind un repertoriu limitat de receptori. Structura unora dintre ele este remarcabilă prin constanța (invarianța) uimitoare de-a lungul a sute de milioane de ani de evoluție animală. Cel mai bun exemplu Receptorii Toll ai muștei de fructe Drosophila melanogaster (Hoffmann și colab., 1999; Lemaitre, 2004) și receptorii omologi Toll-like ai oamenilor și șoarecilor (Akira și Hemmi, 2003) sunt conservatori structurali ai unor receptori de imunitate înnăscuți. Explicația pentru similaritatea structurală stabilită a receptorilor constă, aparent, în faptul că liganzii lor sunt, de asemenea, componente structurale ale microorganismelor care nu se schimbă prea mult în evoluție și sunt numite modele moleculare asociate patogenului (PAMP) (Janeway, 1989, 1992, 2002). După natura lor chimică, PAMP-urile sunt legate de lipide (lipida A a bacteriilor gram-negative), carbohidrați (manane, reziduuri localizate terminal de D-manoză, L-fucoză, D-N-acetilglucozamină, D-glucoză), peptide (peptide de formilmetionil). a secvenței inițiale a proteinelor bacteriene sintetizate, flagelina flagelilor bacterieni), ADN (tandem CpG citozină-nemetilat de ADN bacterian și viral), ARN (virusuri ARN dublu catenar și monocatenar), heterocompuși (peptidoglicani, compuși lipoteicoici, lipoarabinomanan). , lipoproteine). Majoritatea acestor compuși se caracterizează prin prezența lor în principal în lumea microbilor și, prin urmare, un sistem complex de receptori de imunitate înnăscută, așa-numiții receptori (molecule) de recunoaștere a modelelor - PRR(M) a fost construit pe detectarea lor în evoluție ( Janeway, 1989). Receptorii de recunoaștere a modelelor singuri sau în cooperare unul cu celălalt și sistemul complement discriminează (diferențiază) în mod unic „non-eul” patogen (infecțios) de „sinele” non-infecțios. Datorită acestui fapt, mecanismele efectoare ale imunității (fagocitoză, activarea sistemului complement, sinteza de citokine și peptide antibiotice etc.) sunt în continuare desfășurate, concentrate pe purtătorul PAMP și conducând la eliminarea agenților patogeni și a moleculelor acestora. Între izoformele receptorilor Toll de insecte și receptorii de tip Toll de mamifere, există o specializare în legarea sau răspunsul preferențial la unul sau altul model molecular asociat patogenului. Deja la Drosophila, receptorul Toll (TR) răspunde la infecția cu ciuperci (Lemaitre și colab., 1996), în timp ce receptorul său omologul 18 Weeler răspunde la infecția bacteriană (Imler și Hoffmann, 2000).

Reprezentanții acestei superfamilii de receptori la om au fost descoperiți în laboratorul lui C. Janway în 1997 (Medzhitov și colab., 1997) și în laboratorul lui B. Bueller, șoarecele TPR4, care este responsabil pentru răspunsul celulelor sistemul imunitar la endotoxine, a fost studiat pentru prima dată (Poltorak și colab., 1998; Quershi și colab., 1999). S-a stabilit că fiecare izoformă a receptorilor de tip Toll la șoarece și la om este responsabilă pentru detectarea unui tip sau a unui grup de liganzi similari structural. TPR2 (Takeuchi și colab., 1999) în cooperare cu TPR6 (Ozinsky și colab., 2000) s-a dovedit a fi responsabil pentru detectarea peptidoglicanilor. Flagelina, o proteină a flagelilor bacterieni, este detectată de TPR5 (Hayashi et al., 2001), în timp ce ADN-ul bacterian este detectat de TPR9 (Hemmi et al., 2000), TPR4 leagă direct lipopolizaharidele, iar TPR3 detectează ARN-ul dublu catenar. de virusuri (Alexopoulou et al., 2001). Spectrul PAMP pentru TPR2 pare a fi mai divers: peptidoglicani și lipoproteine ​​ale bacteriilor, lipoarabinomanani ai micobacteriilor și manani de drojdie. Există dovezi în favoarea faptului că preferința pentru unul sau altul dintre liganzi se formează în timpul asocierii TPR2 cu alte TPR. Acest lucru a fost dovedit în cazul detectării peptidoglicanilor de către un ligament al receptorilor TPR2 și TPR6 (Schwander și colab., 1999; Iyshimura și colab., 1999). S-a dovedit acum că dimerizarea heterologă (ca în cazul TPR2 și TPR6) sau omoloagă (în cazul TPR3, TPR4, TPR9 etc.) a receptorilor de tip Toll este conditie necesara inițierea căii de transducție a semnalului ca rezultat al legării modelelor moleculare asociate patogenului (Beutler, 2004). La oameni și șoareci, lipopolizaharidele interacționează direct cu receptorii Toll-like, fiind blocate la aceștia sub forma unui complex dublu (JiriC/CD14) sau triplu (LPS/LSB/SBM) (Beutler, 2004). Trebuie remarcat faptul că în cazul TPR4 sunt posibile cel puțin două căi de transducție a semnalului, ducând la activarea diverșilor factori de inițiere a transcripției și, ca urmare, la spectre oarecum diferite de citokine sintetizate (Fig. 8). Calea principală, pe care am considerat-o mai devreme în legătură cu activarea factorului de transcripție NFkB, este asociată în partea sa intracelulară proximală cu un complex heterodimeric format din proteine ​​MyD88 și MAL/TIRAP. Calea de transducție a semnalului paralelă cu aceasta, inițiată și de legarea lipopolizaharidelor de TPR4, ca legătură intracelulară inițială, include complexul heterodimeric TRAM/TRIF, care, prin mobilizarea kinazei 1 de legare la TANK, creează condiții pentru fosforilare și transfer la nucleul proteinei transcripționale IRF3 (factorul de reglare a interferonului 3). Acesta din urmă poate fi activat și ca urmare a desfășurării unei căi de transducție a semnalului care începe cu TPRP, care este responsabil pentru detectarea virusurilor ARN dublu catenar sau a imitațiilor moleculare ale acestora (poliinozină/citozină). În nucleu, IRF3 fosforilat se leagă de situsurile reglatoare ale unui număr de gene (IFN-a, IFN-P, RANTES, IP-10), inițiind transcrierea acestora, culminând cu sinteza citokinelor, care sunt necesare în formarea de răspunsurile de apărare ale organismului.

Întrebarea dacă flagelina și ADN-ul bacterian sunt liganzi direcți pentru receptorii de tip Toll de mamifere sau dacă inițiază indirect căi de transducție a semnalului, așa cum este cazul receptorului Toll pentru Drosophila, rămâne deschisă până în prezent. S-a stabilit fără ambiguitate că moleculele de origine microbiană (PAMP) nu sunt liganzi direcți ai receptorilor Toll la insecte. Componentele bacteriilor Gram pozitive se leagă selectiv de hemolimfa circulantă

Receptorul celular 9 ( receptor de tip toll 9, TLR9) - unul dintre reprezentanții "primei linii" a răspunsului imun al organismului - leagă în mod specific ADN-ul viral și bacterian, formând structuri dimerice caracteristice în formă de m. Interacțiunea cu ADN-ul patogen are loc datorită prezenței în acesta a unei componente speciale - motivul dinucleotidic citozină-fosfat-guanină (CpG), care se leagă selectiv de receptor în anumite locuri. Stabilirea structurii cristaline a complexului „receptor-motiv” a ajutat la o mai bună înțelegere a caracteristicilor activității acestei componente a imunității înnăscute.

Un studiu detaliat al caracteristicilor legării motivului CpG la receptor a arătat că activitatea imunostimulatoare a dinucleotidei depinde de câțiva factori importanți.

Primul iar cel mai evident dintre acestea este numărul de secvențe de citozină-guanină nemetilate din ADN-ul ostil. Cu cât sunt mai multe motive CpG prezente în lanțul nucleotidic al unei bacterii, cu atât mai mulți receptori o vor lega.

Al doilea trăsătura care a fost identificată este un anumit „șablon” al motivului, exprimat prin formulă RR CG YY(Unde CU- citozina, G- guanină și RȘi Y- orice baze purinice, respectiv pirimidinice). Este de remarcat faptul că inversarea lui C și G duce la formarea doar a complexului monomeric inactiv TLR9-СpG, în timp ce formarea celui activ implică în formă de m dimeric structura cu un raport receptor:ligand de 2:2.

Al treilea Factorul este procesarea receptorilor, care este necesară pentru formarea unui dimer stoichiometric. Dacă nu a fost prelucrată sau nu a fost prelucrată corect, practic s-au format doar forme monomerice. Dimerul TLR9 nelegat este o așa-numită buclă Z compusă din regiuni bogate în leucină ( repetare bogată în leucină, LRR) (Fig. 1).

Mecanismul de legare a motivului CpG la locul receptor a fost numit elocvent de autorii studiului " adeziv molecular» . Un fragment de ADN monocatenar se înfășoară în jurul receptorului, începând de la capătul N-terminal al moleculei de proteină și se întinde pe mai multe situsuri LRR. Este un lanț de nucleotide care poate înconjura strâns regiunile necesare ale TLR9: atunci când se încearcă utilizarea ADN-ului dublu catenar în experimente, afinitatea receptorului a scăzut brusc.

Motivul CpG în sine, prezentat ca un hexamer conform șablonului de mai sus, a format un sistem complex de legături de hidrogen cu două duzini de aminoacizi și a fost coordonat suplimentar de interacțiunile van der Waals cu alte zece reziduuri. Este important ca două molecule de ADN să fie supuse unui astfel de „atac din flancuri”, deoarece complexul receptor asociat există sub formă homodimer(Fig. 2). În ciuda abundenței de aminoacizi care leagă motivul CpG, mutațiile unora dintre ei, chiar și individual, pot reduce serios „lipirea” dinucleotidei de receptor.

Cum poate fi utilă o identificare atât de aprofundată a caracteristicilor lucrării lui TLR9? Desigur, crearea de medicamente țintite pentru a stimula sau, dimpotrivă, inhiba activitatea acestor receptori. Tulburări în funcționarea sistemului imunitar (atât în ​​direcția activării, cât și a suprimării) stau la baza multor boli infecțioase și autoimune. Cunoașterea structurii și mecanismelor de lucru ale participanților la imunitatea înnăscută va face, fără îndoială, posibilă efectuarea reglementării acestora și readucerea la normal a parametrilor „rătăciți”.

PRR secretate sunt proteine ​​din fluidele corpului. Pentru „cozile” acestor molecule există receptori speciali pe membranele fagocitelor, care asigură transferul de informații din soluție către celulele imunității înnăscute. Serin proteazele 1 și 2 asociate lectinei care leagă mananul (Maspl și Masp2), similare cu proteazele mod clasic activarea complementului C1r și C1s. Cu toate acestea, proteazele pectinei care leagă mananul sunt activate la legarea la un ligand microbian.

PRR endocitare situat pe suprafata fagocitelor. Odată recunoscute de PAMP-urile microbiene, PRR-urile mediază absorbția și livrarea patogenului la lizozomi pentru scindare. Peptidele procesate sunt prezentate de moleculele MHC de pe suprafața macrofagelor la limfocitele T. Receptorul de manoză macrofag, care recunoaște reziduurile terminale de manoză și fucoză de pe pereții celulelor microbiene, aparține PRR-urilor endocitare și mediază fagocitoza acestora. Un alt PRR endocitar este un receptor scavenger de macrofage care recunoaște liganzii polianionici (ADN dublu catenar, LPS, acizi lipoteicoici), atunci când se leagă de peretele bacterian, promovează eliminarea bacteriilor din circulație. PRR-urile sporesc funcțiile fagocitare ale efectorilor imunității înnăscute și asigură îndepărtarea tuturor fragmentelor celulare distruse.

PRR-uri de semnal recunoaște PAMP-urile și activează căile de transducție a semnalului pentru exprimarea diferitelor gene de răspuns imun, inclusiv citokine proinflamatorii.Această clasă de receptori include așa-numiții receptori Toll-like (TLR), conservați evolutiv, care „sună” pe membrana celulară și „anunțați sosirea unui străin”.

Receptori de tip Toll (TLR). Primul receptor al familiei Toll care reacționează cu modelele de microorganisme a fost identificat la Drosophila. Ei au o genă responsabilă de formarea polarității dorso-ventrale în embriogeneză, precum și de asigurarea imunității înnăscute împotriva ciupercilor.

Citoplasmatic domenii Receptorul IL-1 de mamifer și Toll din Drosophila, denumit domeniul TIR (domeniu omolog Toll/IL-1), sunt omoloage ca structură și induc căi de transducție a semnalului de activare a transcripției factorului nuclear-kB (NF-kB).

omologii Drosophila Toll la mamifere se numesc receptori Toll-like. La om, TLR4 a fost unul dintre primii care au fost identificați. TLR-urile stimulează activarea căii de semnalizare NF-kB cu expresia diferitelor citokine și molecule costimulatoare, ceea ce este un factor decisiv pentru formarea unui răspuns imun adaptativ. În acest sens, s-a făcut o presupunere cu privire la funcționarea TLR-urilor ca receptori ai sistemului imunitar înnăscut. În prezent, aproximativ 23 de membri (TLR-TLR23) sunt cunoscuți în familia de receptori Toll-like la oameni, dar nu toți sunt bine caracterizați. Mouse-ul nu avea TLR10, dar a fost găsit TLR11. Șoarecii cu defecte în gena TLR11 sunt susceptibili la infecții uropatogene.

Receptori transmembranari asemănător cu toll caracterizată printr-un capăt NH-terminal extracelular și un capăt COOH-terminal intracelular. Domeniul TIR (domeniu omolog Toll/IL-1) TLR, constând din 200 de aminoacizi și care conține trei regiuni extrem de conservate, mediază interacțiunea dintre Receptori asemănători tollși moleculele de transducție a semnalului.

Receptori asemănători toll exprimat pe celulele care efectuează prima linie de apărare - neutrofile, macrofage, DC, celule endoteliale și epiteliale ale țesuturilor mucoase. S-a demonstrat recent că celulele NK umane prezintă următorii receptori: TLR3, TLR7 și TLR8. TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 și TLR11 sunt situate pe suprafața celulei. TLR7, TLR8 și TLR9, care recunosc structuri precum acizi nucleici sunt localizate intracelular.

TLR1(gena este localizată pe cromozomul 4p14) este foarte exprimată pe celulele splinei și pe celulele periferice. Se presupune că receptorii TLR1 funcționează ca co-receptori, totuși, liganzii receptorilor direcți nu au fost identificați și funcția exactă rămâne neclară. S-a demonstrat că, în combinație cu receptorii TLR2, aceștia sunt implicați în răspunsul la lipoproteinele triacilate.

TLR2(4q 31/3-32) joacă un rol cheie în răspunsul la produsele bacteriilor gram-pozitive, micobacteriilor, drojdiei. O gamă largă de modele TLR2 recunoscute (peptidoglicani, lipoproteine ​​și acizi lipoteicoici din peretele celular) este asociată cu posibilitatea ca acești receptori să formeze heterodimeri cu alți TLR. TLR2 formează dimeri cu TLR6 și sunt implicați în recunoașterea peptidoglicanilor și lipopeptidelor diacilate ale bacteriilor gram-pozitive și micoplasmelor. Prin dimerizarea cu TLR1, receptorul recunoaște lipoproteinele triacilate precum Borrelia burgdorferi OspA.

TLR3(4q35) recunosc ARN-ul dublu catenar, structurile moleculare ale virusurilor, dar nu conduc un semnal de la ARN-ul monocatenar sau ADN-ul dublu catenar. La șoarecii cu deficit de TLR3, există un răspuns redus la poliinozină-policitidină (un analog sintetic al ARN-ului dublu catenar), în timp ce sensibilitatea celulelor care exprimă TLR3 este păstrată.

Printre toate TLR cel mai studiat este TLR4 (9q32-33). Se exprimă în organism pe suprafața macrofagelor, neutrofilelor, DC, limfocitelor T, B și altele. Dimpotrivă, la șoarecii eliminați pentru gena TLR2, răspunsul la LPS este păstrat. Proteina MD2 este, de asemenea, implicată în recunoașterea mediată de TLR, iar recunoașterea LPS este realizată de un complex format din mai multe componente: CD14, TLR4, MD2. TLR4 și MD2 sunt într-o stare legată, iar CD14 este implicat în complex după legarea LPS.