Toll-подобни рецептори. Варианти на рецептори за разпознаване на образи PRRs. Toll-подобни рецептори Toll-подобни рецептори

През последните десет години в областта на фундаменталната имунология, по-специално в изследванията на механизмите на вродения неспецифичен имунитет, бяха направени две изключителни открития, които сега с право се считат за основа на вродената резистентност към инфекциозни заболявания. Първо, беше установено (B. Lemaitre et al., 1996), че Toll протеинът в Drosophila, известен преди като необходим инструмент в ембриогенезата на мухата, играе важна роля в неспецифичната резистентност, по-специално, предпазва я от инфекция, причинена от гъбички от род Aspergillus . В резултат на последващи изследвания, протеини с подобна функция са открити при бозайници, включително хора, и са наречени Toll-like (Toll-like) рецептори (TLR). Второ, описан е един от първите такива рецептори при мишки, TLR4 (A. Poltorak et al., 1998), който авторите идентифицират като рецептор за липополизахарид (LPS), който е необходим на мишките за ефективно разпознаване и имунен отговор към грам-отрицателни бактерии, при които LPS е неразделна част от външната клетъчна мембрана. Тези проучвания потвърждават наличието на апарат за разпознаване в клетките на вродения неспецифичен имунитет и посочват централната роля на TLR в първичното разпознаване на инфекциозни патогени при бозайниците.

Откриването на TLR е сравнено по значимост с по-ранни открития на рецептори за разпознаване на В и Т лимфоцити. Но предвид факта, че механизмите на вродения неспецифичен имунитет предшестват включването на механизмите на специфичния придобит имунитет, се смята, че TLR са по- важни рецепторив йерархията на общата имунна резистентност.

Вече е доказано, че TLRs са семейство мембранни гликопротеини, открити предимно в дендритни клетки, макрофаги и полиморфонуклеарни гранулоцити. TLR са членове на суперсемейството на тип I интегрални мембранни гликопротеини, което също включва рецептори за интерлевкин-1 (IL-1R). При сравняване на тези два рецептора се оказа, че техните извънклетъчни части се различават значително: IL-1R има три Ig-подобни домена, докато TLR има богати на левцин аминокиселинни последователности. Обратно, цитоплазменият домен на TLR има висока хомология с този на IL-1R и е наречен TIR (Toll-IL-1 рецептор) (J.L. Slack et al., 2000). Общо цитоплазменият домен се състои от приблизително 200 аминокиселини, чиито хомоложни региони образуват три отделни региона (кутии), необходими за предаване на сигнала, т.е. за предаване на сигнал в клетката.

TLR клетките от серията моноцити-макрофаги и преди всичко дендритните клетки се свързват с техните лиганди и предават алармен сигнал в клетката, което води до активиране на производството на редица провъзпалителни цитокини и костимулиращи молекули. В резултат на това се развива възпаление като защитна реакция на организма от неспецифичен имунитет и се правят първите стъпки за развитие на специфичен (адаптивен) имунитет (Sh. Akira, K. Takeda, 2004; B. Beulter, 2004).

Клетъчен таксуван рецептор 9 ( таксуван рецептор 9, TLR9) - един от представителите на "първата линия" на имунния отговор на организма - специфично свързва вирусна и бактериална ДНК, образувайки характерни m-образни димерни структури. Взаимодействието с патогенната ДНК се осъществява поради наличието в нея на специален компонент - цитозин-фосфат-гуанин (CpG) динуклеотиден мотив, който селективно се свързва с рецептора на определени места. Установяването на кристалната структура на комплекса "рецептор-мотив" помогна да се разберат по-добре характеристиките на работата на този компонент на вродения имунитет.

Подробно изследване на характеристиките на свързване на CpG мотива с рецептора показа, че имуностимулиращата активност на динуклеотида зависи от няколко важни фактора.

Първои най-очевидният от тях е броят на неметилираните цитозин-гуанин последователности във враждебната ДНК. Колкото повече CpG мотиви присъстват в нуклеотидната верига на една бактерия, толкова повече рецептори ще я свържат.

Второпризнак, който е идентифициран, е определен "шаблон" на мотива, изразен чрез формулата RR CG YY(Където СЪС- цитозин, Ж- гуанин и РИ Y- всякакви пуринови и съответно пиримидинови бази). Трябва да се отбележи, че инверсията на C и G води до образуването само на неактивния мономерен комплекс TLR9-СpG, докато образуването на активния предполага димерен м-образенструктура със съотношение рецептор:лиганд 2:2.

третоФакторът е рецепторна обработка, която е необходима за образуването на стехиометричен димер. Ако нямаше обработка или не беше обработена правилно, на практика се образуваха само мономерни форми. Несвързаният TLR9 димер е така наречената Z-примка, съставена от богати на левцин области ( богато на левцин повторение, LRR) (Фиг. 1).

Механизмът на свързване на CpG мотива към рецепторното място е красноречиво назован от авторите на изследването " молекулярно лепило» . Едноверижен ДНК фрагмент се увива около рецептора, започвайки от N-края на протеиновата молекула и обхващайки няколко LRR места. Това е една нуклеотидна верига, която може плътно да обгради необходимите региони на TLR9: когато се опитвате да използвате двойноверижна ДНК в експерименти, рецепторният афинитет рязко намалява.

Самият CpG мотив, представен като хексамер съгласно горния шаблон, формира сложна система от водородни връзки с две дузини аминокиселини и допълнително се координира от взаимодействия на ван дер Ваалс с други десет остатъка. Важно е, че две ДНК молекули са подложени на такава "атака от фланговете", тъй като свързаният рецепторен комплекс съществува под формата хомодимер(фиг. 2). Въпреки изобилието от аминокиселини, които свързват CpG мотива, мутациите на някои от тях, дори поотделно, могат сериозно да намалят "залепването" на динуклеотида към рецептора.

Как може да бъде полезна такава задълбочена идентификация на характеристиките на работата на TLR9? Разбира се, създаването на целеви лекарства за стимулиране или, обратно, инхибиране на активността на тези рецептори. Нарушенията във функционирането на имунната система (както в посока на активиране, така и в посока на потискане) са в основата на много инфекциозни и автоимунни заболявания. Познаването на структурата и механизмите на работа на участниците във вродения имунитет несъмнено ще позволи да се извърши тяхната регулация и да се върнат „отклонените“ параметри към нормалното.

2.2. Разпознаване на извънземни във вродената имунна система

in vivo върху животни с нокаут за TLR гените (чрез изчезването на способността да се осигури защита срещу определени патогени). TLR свързващите места имат доста висок афинитет към лиганди. Тези региони са подковообразни структури, чиято външна част е образувана от a-спирали, а вътрешната част, която свързва лиганда, е образувана от p-слоеве. Данните за специфичността и локализацията на човешки TLRs са схематично показани на фиг. 2.11.

Най-често TLR разпознават липидосъдържащи структури, олигонуклеотиди и въглехидрати; най-рядко - протеини (например флагелин в случай на TLR-5). Много е трудно да се образува комплекс, когато бактериалният LPS се разпознае от TLR-4 рецептора (виж Фиг. 2.10). Разпознаването на LPS на първо място изисква освобождаването му от бактериалната клетъчна стена, след което той образува комплекс със серумния фактор LBP (LPS-свързващ комплекс - LPS-свързващ комплекс). LBP има афинитет към мембранната молекула CD14, което осигурява взаимодействието на LPS-LBP комплекса с нея. Тогава този комплекс (вече прикрепен към мембраната чрез липид А, който е част от LPS) се свързва с вътрешната (хидрофобна) повърхност на молекулата MD2, външната му повърхност взаимодейства с вътрешната повърхност на подковата TLR-4 (т.е. в всъщност TLR-4 разпознава не LPS, а MD2). Подобна роля на корецепторните молекули е разкрита при разпознаването на TLR-2 модели; в този случай CD14, CD36 молекулите и avP3 интегрин (витронектин) действат като корецептори. Очевидно участието на допълнителни молекули е необходимо за разпознаването на TLR модели.
Някои TLR разпознават нуклеинови киселини и структури, подобни на нуклеотидите, което е важно за разпознаването както на вируси, така и на бактерии. Така TLR-3 разпознава двойноверижна РНК, характерна за повечето вируси, докато TLR-9 разпознава ДНК региони, обогатени с неметилирани CpG (цитидин-фосфат-гуанозин) последователности, характерни за бактериална ДНК. TLR-7 и TLR-8 имат афинитет към производни на имидазохолин и гуанозин (например при взаимодействие с тях TLR-7 мобилизира антивирусна защита). Като се има предвид структурната връзка на тези производни с вирусна ДНК, се смята, че TLR-7 и TLR-8 участват в разпознаването на едноверижна вирусна РНК. Всичките 4 вида TLR, които разпознават нуклеинови киселини (TLR-3, TLR-7, TLR-8, TLR-9), са локализирани вътре в клетката (виж Фиг. 2.11). Поради особеностите на структурата на трансмембранната област на тези TLR, те присъстват само върху мембраната на ендоплазмения ретикулум, но не и върху плазмолемата. По време на ендоцитоза на материала, съдържащ PAMP, TLRs се мобилизират от мембраната на ретикулума към мембраната на фаголизозомата, където разпознават модели и предават сигнал в клетката. Локализацията на TLR-3, TLR-7, TLR-8, TLR-9 не на клетъчната повърхност, а във фаголизозомата предотвратява разпознаването на собствените нуклеинови киселини, което е изпълнено с развитието на автоимунна патология. Собствената ДНК или РНК попада във фаголизозомите само по време на засилена апоптоза. В допълнение, нуклеиновите киселини, разположени във вирусите и бактериите, стават достъпни за рецепторите само във фаголизозомите, където патогените се унищожават. Експресията на TLR върху вродени имунни клетки е описана в таблица 1. 2.10.
В резултат на разпознаването на TLR лиганда се генерира сигнал за активиране. В този случай вътреклетъчният TIR домен и свързаните с него адаптерни молекули играят решаваща роля. Процесът на сигнализиране на TLR ще бъде разгледан в контекста на активирането на вродена имунна клетка (вижте раздел 2.2.4).
Таблица 2.10. Експресия на Toll-подобни рецептори върху клетките на имунната система

Тази обзорна статия обсъжда основните концепции за мембранно свързаните рецептори на вродения имунитет - Toll-подобни рецептори, основните методи за определяне на тяхната експресия, използвани в клиничните проучвания, както и резултатите, получени с тяхна помощ. Перспективите за бъдещи изследвания се основават на получаването пълна информацияотносно функционирането на систематаTLRсъщо изисква цялостна оценка на всички негови връзки. Това ще даде възможност да се изяснят и локализират молекулярните дефекти на нарушенията в системата на вродения имунитет, както и да се оцени тяхната роля в патогенезата на широк спектър от заболявания.

А индивидуалната чувствителност на организма към инфекции се определя от патогенността на микроорганизмите, факторите заобикаляща средаи състоянието на имунната система. Защитата на локално ниво след инфекция се осъществява предимно чрез типична възпалителна реакция, която е насочена към разпознаване и унищожаване на патогена и неговите компоненти. В- и Т-лимфоцитите, които осъществяват адаптивен имунен отговор, разпознават патогени с помощта на рецептори с висок афинитет. Въпреки това, развитието на адаптивен имунитет обикновено се случва доста бавно, тъй като включва активирането, пролиферацията на лимфоцитите и техния синтез на протеини: цитокини и имуноглобулини. По-бързото развитие на имунните отговори се осигурява от вродения имунен отговор, който разпознава патогените чрез специални рецептори с по-широка специфичност от лимфоцитните рецептори. Тези рецептори разпознават молекулярни структури, общи за цели групи инфекциозни агенти, включително тези Toll-подобни рецептори(TLR). TLR взаимодействат с молекулярни структури, които не съществуват при хората, но присъстват при патогени. TLR са широко разпространени в клетките на макроорганизма. Те индуцират активирането и експресията на специфични гени, чиято експресия контролира механизмите, които осигуряват унищожаването на нахлуващите патогени. В резултат на активиране чрез TLR възниква широк спектър от биологични реакции - от индуцирането на синтеза на провъзпалителни цитокини и интерферони (осигуряващи осъществяването на реакции на вроден имунитет) до експресията на костимулиращи молекули, които насърчават активирането на T -лимфоцити и стимулират развитието на адаптивен имунен отговор.

Широка гама от TLR лиганди и присъствието на тези рецептори върху много клетки допринасят за участието на TLR в патогенезата на много заболявания. Дефекти в TLR системата, като нарушено разпознаване на лиганд, TLR експресия, сигнална трансдукция, производство на ефекторни молекули, както и TLR генен полиморфизъм, могат да доведат до развитие на тежки инфекциозни заболявания (сепсис, менингит), автоимунни заболявания, атеросклероза, и алергична патология. Дефектите в молекулите, участващи в трансдукцията на TLR сигнал, са в основата на повишената чувствителност към инфекции. По този начин децата с мутация в гена, кодиращ IRAK-4-киназата, страдат от тежки пиогенни инфекции, причинени от грам-положителни микроорганизми от ранна възраст. В същото време, прекомерното активиране на сигналната каскада от TLR е свързано с развитието на сепсис, възпалителни заболявания на червата и може да причини разрушаване на тъканите. Броят на идентифицираните връзки между различни патологии и нарушения в TLR системата нараства. В тази връзка са необходими адекватни и надеждни методи за оценка на компонентите на системата TLR за идентифициране на имунодефицитни състояния, свързани с нарушена функционална активност на TLR, които могат да бъдат възпроизведени в стандартна клинична лаборатория.

Дефиниция на изразTLR. Експресията на TLR върху клетъчната повърхност най-често се определя с помощта на метода на имунофлуоресценцията. Принципът на този метод е, че той използва моноклонални антитела (mAb), маркирани с флуоресцентни багрила срещу CD маркери от този клетъчен тип, едновременно с mAb, белязани с друг флуорохром към TLR, който се изследва (метод с двойно маркиране). Като пример даваме кратко описание на метода за определяне на TLR2 и TLR4 върху моноцити при изследване на суспензия от мононуклеарни клетки, изолирани от периферна кръв, даден в .

За да се определи експресията на TLR2 и TLR4 върху периферни кръвни моноцити, мононуклеарните клетки, изолирани върху градиент на фикол-урографин, се инкубират с FITC-белязани антитела срещу CD14 +, PE-маркирани антитела срещу TLR2 и TLR4 с подходящи изотипни контроли за 30 минути при 4 0 С. Анализът на експресията на CD 14+, TLR2 и TLR4 се извършва на поточен цитометър. Бяха оценени процентът на моноцитите (CD 14+ -клетки), носещи TLR2 и TLR4 на тяхната повърхност, и средният интензитет на флуоресценция (CIF), чиято стойност беше изразена в конвенционални единици (арб. единици) флуоресценция.

Поточна лазерна цитометрия.Обикновено се извършва подготовка на пробата за поточна цитометрия по следния начин: ядрените периферни кръвни клетки се изолират чрез утаяване на еритроцити с 3% разтвор на желатин. Преди да се направят антитела, клетъчната суспензия за изследване на експресията на вътреклетъчни TLRs е предварително обработена с фиксиращ пермеабилизиращ разтвор. Изследването на повърхностната експресия на TLR не изисква лечение с този разтвор, тъй като TLR1, 2, 4, 6 и 10 са предимно свързани с мембрана. Третирането с вторични антимиши антитела, белязани с FITS или PE, също трябва да бъде в съответствие с общоприетите стандарти. IgG фракция от неимунизирани мишки се използва като изотипна контрола за цитометрични измервания. Крайната концентрация за анализа е 2x106 клетки/ml. Проточната лазерна цитометрия се извършва на апарат с аргонов лазер с дължина на вълната 488 nm. Цитограмите на изследваната клетъчна суспензия са получени въз основа на записаните параметри на разсейване на светлината под малък ъгъл (FSC) и разсейване на страничната светлина (SSC) в режим на точков график. Анализът на интензитета на флуоресценцията и процента на флуоресцентните клетки се извършва в зелената област (FITS) FL1 (530 nm) и оранжевата област (PE) FL2 (585 nm). Клетките се анализират под аргонов лазер при скорост на потока от 5000 клетки/s. Средният интензитет на флуоресценция на клетките се изразява в конвенционални флуоресцентни единици (UEF).

ниво на експресия на иРНК на генитеTLRобикновено се определя чрез PCR в реално време (RT), комбиниран с обратна транскрипция, използвайки специфични праймери. Например, експресията на гените TLR2 и TLR4 може да се извърши с помощта на следните праймери: за TLR-2, TLR2-F1-CCTTTCACTCAGGAGCAGCAAGC, TLR2-R1, TGGAAACG-GTGGCACAGGAC; към TLR-4 - TLR4TF6 - GAAGGGGT-GCCTCCATTTCAGC, TLR4-R6 - GCCTGAGCAGGGTCT-TCTCCA. Нивата на експресия на TLR иРНК се контролират (стандартизират) от гена GAPTAH (GAPDH-F1 - TGC-MTCCTGCACCACCAACT; GAPDH-F2 - YGCCTGCTTCAC-CACCTTS) поради сходната експресия на този ген в тъканите на човешкия репродуктивен тракт.

В момента, използвайки тези методи, са проведени десетки изследвания в областта на изучаването на Toll-подобни рецептори при различни човешки заболявания. Пример е работата "Експресия на Toll-подобни рецептори в носните полипи и върху периферните кръвни клетки при пациенти с полипозен риносинузит", в която сравнителен анализекспресия на TLR и NOD-2 рецептори в тъканите на носните полипи и върху периферните кръвни клетки и беше оценена ролята на тези показатели в патогенезата на полипозния риносинузит.

Изследователите показват, че в резултат на изследването, от всички изследвани TLR и NOD рецептори, най-патогенетичното значение е значително повишаване на експресията на TLR4 и TLR5 рецептори върху гранулоцити, моноцити и лимфоцити от периферна кръв и върху възпалителни инфилтрират клетки в носните полипи, както и значително потискане на експресията на TLR7 върху същите тези клетки. Известно е, че активирането на вродения имунитет, повишената експресия на TLR води до много патофизиологични последствия. По отношение на имунопатогенезата на полипозния риносинузит, където бактериалната и гъбична инфекция играят ролята на in situ тригер за имунно възпаление, най-значимите последици са свръхпроизводството на провъзпалителни цитокини и хемокини, което е основният фактор за образуването на клетъчен възпалителен инфилтрат. Също така е характерно засилването на фагоцитните и антиген-представящите функции на макрофаго-моноцитните клетки, придружено от хиперпродукция на възпалителни медиатори. В резултат на това се развива активирането на адаптивната имунна система, която осигурява разгръщането на антиген-специфичен лимфоцитен имунен отговор in situ.

В работата авторите разработиха подход за оценка на компонентите на TLR системата при здрави хора, при пациенти с имунопатология (общ променлив имунологичен дефицит - CVID) и при остри патологични процеси с неинфекциозен генезис, използвайки примера на остър инфаркт на миокарда - AMI.

Функционалната активност на TLR се оценява чрез производството на TNF-α от моноцити от човешка периферна кръв в отговор на TLR лиганди. TNF-α е един от основните ефекторни цитокини, които осигуряват развитието на възпалителен отговор. В предложения метод авторите са използвали мононуклеарни клетки, а не цяла кръв, тъй като разтворимите инхибитори на TLR, цитокини, съществуващи предварително в плазмата, могат да повлияят неблагоприятно оценката на функциите на TLR.

В резултат на проучванията беше показано, че мононуклеарните клетки на пациенти с CVID се характеризират с ниско повишаване на нивото на TNF-α в отговор на TLR2, 6, 4 и 5 лиганди in vitro. Това може да доведе до отслабване на защитните функции на организма при тези пациенти с повторна инфекция in vivo. В развитието на остри патологични състояния, като ОМИ, важна роля играят вродените имунни клетки - неутрофили, макрофаги, както и провъзпалителните цитокини. Тяхната експресия може да бъде индуцирана при клетъчно активиране чрез вродени имунни рецептори. При изследване на спонтанно и индуцирано от TLR лиганд производство на TNF-α от мононуклеарни клетки на пациенти с ОМИ, авторите показват, че допълнително увеличение на производството на TNF-α от мононуклеарни клетки на пациенти в отговор на TLR лиганди LPS и зимозан от 14-ият ден може да служи като прогностичен знак за неблагоприятен изход от заболяването след развитието на AMI в сравнение с индуцираното производство на TNF-α на 1-вия ден от заболяването.

Изследвахме връзката между нивата на иРНК на TLR2 и TLR4 и промените в имуноглобулиновия профил на урогениталния тракт при жени с урогенитална хламидия.

Авторите установяват връзката между имуноглобулиновия профил и експресията на иРНК на рецепторите на вроден имунитет на клетките на цервикалния канал (CC) в патогенезата на урогениталната хламидия (UGC). Доказано е, че нивото на IgG, IgM, IgA, slgA, както и експресията на TLR2 и TLR4 рецепторите определят и характеризират хода на инфекциозния процес, тежестта на клиничните прояви и изхода на заболяването.

Увеличаването на нивото на експресия на TLR2 и TLR4 в комбинация с увеличаване на локалния синтез на slgA може да допринесе за развитието на предимно локално възпаление и благоприятен изход от заболяването. Според изследователите тези показатели могат да се използват като допълнителни критерии при оценката на формата на хламидийния процес и тежестта на протичането му.

Работата изследва ролята на Toll-подобни рецептори в развитието на имунно възпаление в кожата при пациенти с псориазис. Изследването на броя и разпространението на toll-like рецептори TLR2, TLR4 и TLR9 в кожните структури е извършено чрез имунохистохимичен метод с използване на моноклонални антитела. Авторите установяват повишена експресия на TLR2 и TLR4 върху епидермални клетки и върху васкуларни ендотелни клетки на пациенти с псориазис, при липса на експресия на TLR9. Според авторите това допринася за развитието на хронични възпалителни реакции.

На работапроучена е връзката на полиморфизмите в гените TLR2 и TLR9 с преждевременно раждане от инфекциозен произход и вътрематочна инфекция. Полиморфните маркери в гена TLR2 бяха определени в клиничен материал с помощта на PCR, полиморфен маркер в гена TLR9 беше определен с помощта на PCR в реално време. Беше показано, че алелът Arg на полиморфния маркер Arg753Gln на гена TLR2 е свързан с вътрематочна инфекция. Друг алел А на полиморфния маркер A2848G на гена TLR9 е свързан със спешно раждане при урогенитална инфекция.

На работа собобщава материалите за ролята на Toll-подобните рецептори (TLR) и техните лиганди в патогенезата на атеросклерозата. Бактериалните липополизахариди (LPS), взаимодействайки с TLR4, могат да индуцират образуването на атеросклеротични лезии в артериалната стена. Рискът от атеросклероза се намалява чрез мутационно увреждане на TLR4. Други микробни лиганди и протеини на топлинен шок също могат да участват в индуцирането на атеросклероза. Предложена е единна теория за атерогенезата, според която индукцията и прогресията на атерогенезата е страничен ефект от взаимодействието на екзогенни и ендогенни лиганди с TLR.

Изследвахме TLR-медиираната функционална активност на мононуклеарни клетки от периферна кръв при деца с различни форминеутропения. Авторите установяват, че лигандите TLR2, TLR4, TLR5 имат повишена стимулираща активност върху производството на TNFα MNC при деца с вродена неутропения и не засягат MNC при деца с имунна неутропения. При деца с имунна форма на неутропения е установено значително увеличение на стимулираното производство на IFNα в отговор на лигандите TLR3, TLR8 и TLR9. Авторите смятат, че идентифицираните промени в TLR-медиираната функционална активност на MNC при деца с различни форми на неутропения могат да бъдат от съществено значение за развитието и протичането на инфекциите при тези пациенти.

Работата определя експресията на TLR в далака и лимфните възли на мишки, използвайки методи за имунизация на лигавицата. Мишките бяха имунизирани с многокомпонентната ваксина Immunovac мукозно и подкожно. Въз основа на получените данни авторите смятат, че различни степени на сенсибилизация с различни начини на приложение на едни и същи лекарства са предопределени още на етапа на взаимодействие между лиганда и TLR.

В тази работа е изследвано значението на експресията на TLR за избора на фармакологична корекция на патологията на шийката на матката и ендометриума. След третиране с натриев нуклеоспермат се регистрира повишаване на честотата на клетки, експресиращи типове TLR4 и TLR9 в изследвания материал, както и намаляване на количеството на човешкия папиломен вирус с висок онкогенен риск.

Изследвахме ефекта на циклооксигеназния инхибитор лорноксикам върху TLR-медиираното производство на провъзпалителни и противовъзпалителни цитокини от мононуклеарни клетки на периферната кръв на здрави донори и пациенти с остър панкреатит. Доказано е, че лорноксикамът инхибира TLR-медиираното производство както на провъзпалителни цитокини (IL-1, 6, 8, 12, TNFα), така и на противовъзпалителния цитокин IL-10 от тези клетки. Употребата на лорноксикам при пациенти с остър панкреатит в началния стадий на заболяването води до намаляване на производството на TNFα от мононуклеарни клетки на периферната кръв в отговор на LPS и, следователно, до намаляване на ефекторните функции на TLR4 и TLR1/ 2 при тези пациенти, което намалява риска от усложнения.

Определянето на експресията на TLR и тяхната функционална активност е начална фазапри оценка на системата TLR при хора. За получаване на пълна информация за функционирането на системата TLR е необходима цялостна оценка на всички нейни връзки. Подобен подход беше формулиран по-рано за оценка на имунния статус според патогенетичния принцип: беше предложено да се оценят различните етапи от функционирането на имунната система. По-нататъшните етапи на оценката на TLR системата трябва да включват анализ на всички други компоненти на TLR системата: оценка на експресията на молекули, участващи в сигналната трансдукция, транскрипционни фактори и т.н. Това ще изясни и локализира молекулярните дефекти на нарушения във вродените имунната система, както и оценка на тяхната роля в патогенезата на широк спектър от заболявания.

Важен принос за изследването на този проблем може да има експериментални изследванияизползване на трансгенни и генно нокаутни мишки с различни генни дефекти, за да се определи по-добре ефектът от TLR експресията и полиморфизма върху чувствителността към различни заболявания, включително инфекциозни заболявания. Също така е от известен интерес да се изследват отделни пътища, които използват специфични адапторни протеини за всеки TLR, тъй като това трябва да разшири разбирането ни за реакциите на тялото към различни TLR лиганди.

Литература

1. Симбирцев А.С. Toll протеини: специфични рецептори на неспецифичен имунитет. Имунология 2005; 26 (6) : 368-376.
2. Werling D., Jungi T.W. TLR харесва вроден и адаптивен имунен отговор. ветеринарен лекар Immunol. Имунопатология. 2003 г.; 91 : 1-12
3. Rakoff-Nahoum S., Paglino J., Eslami-Varzaneh F. et al. За чревната хомеостаза е необходимо разпознаване на комменсалната микрофлора от TLR. Cell 2004; 118 : 229-241.
4. Zarember K., Godowski P. Тъканна експресия на човешки Toll-подобни рецептори и диференциална регулация на Toll-подобни рецепторни иРНК в левкоцитите в отговор на микроби, техните продукти и цитокини. J. Immunology 2002; 168 :554-561.
5. Harter L., Mica L., Stocker R. et al. шок, 2004, 5 : 403-409.
6. Ли Ливу Кър. Лекарствени цели-inflamm. Алергия, 2004 г., 3 : 81-86.
7. Vandenbulcke L., Bachert C., Cauwenberge P.V. и др. Вътр. Арх. Allergy Immunol., 2006, 139 : 159-165.
8. Picard C., Puel A., Bonnet M. et al. наука, 2003 г., 299 : 2076-2079.
9. L. V. Kovalchuk, M. V. Khoreeva и др. Рецептори на вроден имунитет: подходи към количествената и функционална оценка на човешки TLR. Имунопатология и клинична имунология 2008, 223-227.
10. MZ Saidov, Kh.Sh.Davudov и др.. Експресия на TLR в назални полипи и върху периферни кръвни клетки при пациенти с полипозен риносинузит. Имунология, 2008 г., 5 : 272-278.
11. V.A.Aleshkin, A.V.Karaulov и др.. Асоциация на нивата на TLR2 и TLR4 mRNA с промени в имуноглобулиновия профил на урогениталния тракт при урогенитална хламидия при жени.
12. Хайтов Р.М., Пащенков М.В., Пинегин Б.В. Биология на рецепторите на вродената имунна система. Physiol. и патол. Имунна система, 2008 г., 6: 3-28.
13. Pitzurra L., Bellocchio S., Nocentini A. et al. Противогъбична имунна реактивност при назална полипоза. заразявам. And Immun., 2004, 12 : 7275-7281.
14. Wang J., Matsukura S., Watanabe S. и др. Участие на TLRs в имунния отговор на епителните клетки на назален полип. Clin. Immunol., 2007, 3 : 345-352.
15. Huvenne W., van Bruaene N., Zhang N. et al. Хроничен риносинусит с и без носни полипи: каква е разликата? Curr. Allergy Asthma Rep., 2009, 3:213-220.
16. Хайтов Р.М., Пинегин Б.В., Пащенков М.В. Значението на функционалната активност на Toll-подобните рецептори и други рецептори на вродената имунна система във физиологията на бъбреците. Руски физиологичен журнал, 2007 г., 5: 505-520.
17. Меджитов Р. Разпознаване на микроорганизми и активиране на имунен отговор. Природа, 2007, 18: 819-826.
18. Uematsu S., Akira S. TLR и вроден имунитет. J. Mol. Med. 2006 г 84: 712-725.
19. Ковалчук ​​Л.В., Чередеев А.Н. Реални проблемиоценка на човешката имунна система. Имунология, 1990 г., 3 : 4-7.
20. Катунин О.Р., Резайкина А.В., Колиханова О.И. "Ролята на рецепторите за разпознаване в инициирането на имунно възпаление в кожата на пациенти с псориазис". Бюлетин по дерматология и венерология, 2010, 5 : 84-91.
21. Ганковская О.А. „Изследване на асоциацията на полиморфни маркери на гените TLR2 и TLR9 с преждевременно раждане и вътрематочна инфекция“. Медицинска имунология, 2010, 1-2: 87-94.
22. Glintsburg A.L., Likhoded V.G., Bondarenko V.M. „Екзогенни и ендогенни фактори в патогенезата на атеросклерозата. Рецепторна теория на атеросклерозата. Руско списание по кардиология 2010, 2 : 92-96.
23. Мамедова Е.А., Ковалчук ​​Л.В., Финогенева Н.А., Половцева Т.В., Грачева Л.А., Голдирева Н.Г., Хорева М.В., Фетисова Л.Я., Никонов А .С. TLR-медиирана функционална активност на мононуклеарни клетки при деца с неутропения. Микробиология, епидемиология и имунобиология, 2010 г., 2 : 64-68
24. Ахматова Н.К., Егорова Н.Б., Ахматов Е.А., Курбатова Е.А., Семенова И.Б., Чертов И.В., Семьонов Б.Ф., Зверев В.В. Експресия на TLR в далака и лимфните възли при методи за мукозна имунизация. Микробиология, епидемиология и имунобиология, 2010 г., 1 : 50-54.
25. Прошин С.Н., Глушаков Р.И., Шабанов П.Д., Сайковская Л.А., Семенова И.В., Тапилская Н.И. Значение на експресията на TLR за избор на фармакологична корекция на патологията на шийката на матката и ендометриума. Клетъчна трансплантация и тъканно инженерство, 2011, 6 (1): 91-97.
26. Ковалчук ​​Л.В., Хорева М.В., Никонова А.С., Греченко В.В., Агапов М.А., Индраков В.А., Леоненко И.В., Горски В.А., Грачева Л.А. Коригиращ ефект на инхибитор на циклооксигеназа върху функционалното състояние на TLR-експресиращи мононуклеарни клетки. Микробиология, епидемиология и имунобиология, 2010 г., 1 :45-50.

Кейбир ушен кезинде