Комплементтің әсер етуші қызметі. Комплемент жүйесінің белоктары: қасиеттері және биологиялық белсенділігі. Комплемент жүйесінің активтенуінің классикалық жолы

Комплементтің биологиялық қызметі

Одинцов Ю.Н., Перельмутер В.М. Комплементтің биологиялық қызметі

Одинцов Ю.Н., Перельмутер В.М.

Сібір мемлекеті медициналық университет, Томск

© Одинцов Ю.Н., Перелмутер В.М.

Комплемент организмдегі ең маңызды қарсылық факторларының бірі болып табылады. Комплемент жүйесі әртүрлі эффекторлық механизмдерге, ең алдымен микроорганизмдердің лизисіне (комплементарлы өлтірілуі) және опсонизациясына қатыса алады. Макрофагтар комплементтің литикалық қызметін опсоникалық функцияға ауыстыруға қатыса алады. Бактериоздардағы комплементтің қызметі жұқпалы аурудың патогенезіне байланысты.

Негізгі сөздер: комплемент, бактериолиз, опсонизация, инфекциялық процесс.

Нағыз негізгі қарсылық факторларының бірі комплемент. Оның негізгі функциялары бактериялық лизис, фагоцитоз үшін бактериялық опсонизациядан тұрады. Опсондық функция үшін литикалық функцияның өзгеруі макрофагтарға байланысты. Бактериоз кезіндегі комплементтің қызметі жұқпалы аурулардағы патогенез ерекшеліктеріне байланысты.

Негізгі сөздер: комплемент, бактериолиз, опсонизация, инфекциялық процесс.

UDC 576:8.097.37

Адам ағзасында жұқпалы аурулардың қоздырғыштарынан қорғаныстың екі негізгі желісі бар: бейспецификалық (резистенттілік) және спецификалық (иммунитет).

Бірінші қорғаныс сызығының факторлары (қарсылық) бірқатар сипатталады ортақ ерекшеліктері: 1) олар қоздырғышпен кездесуден көп бұрын түзіледі (құрсақішілік кезең); 2) спецификалық емес; 3) генетикалық тұрғыдан анықталған; 4) популяциядағы генотиптік және фенотиптік гетерогенді (гетерогенді); 5) бір қоздырғышқа жоғары төзімділік екіншісіне төмен төзімділікпен біріктірілуі мүмкін; 6) төзімділік ең алдымен макрофагтардың HLA-мен байланыспаған гендермен басқарылатын функционалдық жағдайына және комплемент жүйесінің күйіне (HLD басқаратын) байланысты.

Комплемент – көпкомпонентті плазмалық ферменттік жүйе, оның құрамы мен қызметі жалпы жақсы зерттелген, организмнің қарсылығын көрсететін маңызды факторлардың бірі болып табылады. 1960-1970 жылдары. қарсылық көрсеткіштерінің бірі ретінде комплемент титрін анықтау әсіресе танымал болды. Ал қазіргі кезде комплемент функциясын зерттеуге көптеген зерттеулер жүргізілуде. Дегенмен, бар

комплементтің белсендіру механизмін түсіндіруде белгілі бір қиындықтар мен қайшылықтар ғана емес, бәрібір

комплементтерді белсендіру мен жұмыс істеудің кейбір механизмдері жеткіліксіз зерттелген. Бұл даулы мәселелерге in vivo комплемент активациясының ингибиторларының әсер ету механизмі, комплемент активациясын литикалық функциядан опсоникалық функцияға ауыстыру механизмі және әртүрлі инфекциялардағы саногенездегі комплементтің рөлін түсіну жатады.

Комплемент жүйесін құрайтын қан плазмасында 14 белок (компонент) бар. Оларды гепатоциттер, макрофагтар және нейтрофилдер синтездейді. Олардың көпшілігі p-глобулиндерге жатады. ДДҰ қабылдаған номенклатура бойынша комплемент жүйесі С таңбасымен, ал оның жеке құрамдас бөліктері Cl, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 немесе таңбалармен белгіленеді. бас әріптер(D, B, P). Компоненттердің бір бөлігі (Cl, C2, C3, C4, C5, B) олардың құрамдас қосалқы компоненттеріне бөлінеді - ауыр, ферментативті белсенділігі бар және аз ауыр, ферментативті белсенділігі жоқ, бірақ тәуелсіздігін сақтайды. биологиялық функция. Комплемент жүйесінің белоктарының белсендірілген кешендері кешеннің үстінде жолақпен белгіленеді (мысалы, C4b2a3b - C5 конвертаза).

Комплемент белоктарынан басқа (С1-С9), оның биологиялық белсенділігін жүзеге асыруда олар қабылдайды

қатысу және реттеуші функцияларды атқаратын басқа белоктар:

а) комплемент субкомпоненттеріне арналған макроорганизм жасуша мембранасының рецепторлары: CR1(CD35), CR2(CD21), CR3(CD11b/CD18), CR4(CD11c/CD18), C1qR, C3a/C4aR, C5aR;

б) макроорганизм жасушаларының мембраналық белоктары: мембраналық кофактор ақуызы (MCP, немесе MCP - мембранамен байланысты протеолиз кофакторы, CD46), диссоциацияны жеделдететін фактор (FAD, немесе DAF - ыдырауды жеделдету факторы, CD55), протеин (CD59);

в) оң немесе теріс реттеуді жүзеге асыратын қан плазмасының ақуыздары: 1) оң реттелу – В факторы, D факторы, пропердин (Р); 2) теріс реттелу - I фактор, Н фактор, ақуызды байланыстыратын C4b (С4 байланыстыратын ақуыз, C4bp), С1 ингибиторы (C1-inh, serpin), S-белок (витронектин).

Сонымен комплемент жүйесінің қызметіне 30-дан астам компоненттер қатысады. Комплементтің әрбір белоктық компоненті (кіші компоненті) белгілі бір қасиеттерге ие (1-кесте).

Әдетте комплемент компоненттері плазмада белсенді емес күйде болады. Олар көп сатылы активтену реакциялары процесінде белсенді болады. Белсендірілген комплемент компоненттері ферментативті реакциялар каскады түрінде белгілі бір ретпен әрекет етеді, ал алдыңғы активтену өнімі келесі реакцияға жаңа субкомпонентті немесе комплемент компонентін қосу үшін катализатор қызметін атқарады.

Комплемент жүйесі әртүрлі эффекторлық механизмдерге қатысуы мүмкін:

1) микроорганизмдердің лизисі (комплементарлы өлтіру);

2) микроорганизмдерді опсонизациялау;

3) иммундық кешендердің ыдырауы және олардың клиренсі;

4) лейкоциттердің қабыну ошағына активтенуі және хемотактикалық тартылуы;

5) спецификалық антиденелердің индукциясын күшейту: а) В-лимфоциттердің және антигенді ұсынатын жасушалардың (АТК) бетінде антигеннің локализациясын күшейту; б) В-лимфоциттердің активтену шегін төмендету.

Комплементтің ең маңызды қызметі – қоздырғыш мембраналардың лизисі және микроорганизмдердің опсонизациясы.

1-кесте

Комплемент белсендіруінің классикалық және альтернативті жолдарына қатысатын комплемент компоненттері мен қосалқы компоненттері

Компонент (қосалқы компонент) Молекулярлық масса, кД Ішкі компонент Сарысу концентрациясы, мкг/мл Функция

C1 1124 1 C1q 2 C1r 2 C1s - Ферменттік кешен

Clq 460 - 80 Ұзын тізбекті ^ немесе 1дМ антиген-антидене кешенімен байланысуы

Clr 166 - 30-50 Протеазаны белсендіретін Cb

Cls 166 - 30-50 С4 және С2 белсендіретін сериндік протеаза

C2 110 2a, 2b 15-25 С3-конвертаза (C4b2a), содан кейін С5-конвертаза (C4b2a3b) формасы классикалық жол

SZ 190 3a, 3b 1200

С4 200 4a, 4b 350-500

C5 191 5a, 5b 75 Нысана жасуша мембранасында кеуек түзетін мембраналық шабуыл кешенінің түзілуі.

B факторы 95 Ba, Bb 200 C3-конвертаза (C3bbp), содан кейін альтернативті жолдың С5-конвертазасы (Cbbbb)

D факторы 25 - 1

Properdin(R) 220 25 Альтернативті жол С3-конвертаза тұрақтандырғышы (C3bb), Н факторының әсерінен C3bb диссоциациясын блоктайды.

Микроорганизмдердің комплементарлы лизисі

Микроорганизмдердің лизисі мыналардан тұратын мембраналық шабуыл кешенінің (МАК) түзілуі нәтижесінде жүреді.

толықтауыштың құрамдас бөліктерінің бірі. MAC түзілу жолына байланысты комплементті белсендірудің бірнеше жолы бар.

Комплемент белсендіруінің классикалық (иммунокомплексті) жолы

Бұл комплементті белсендіру жолы классикалық деп аталады, өйткені ол бірінші рет сипатталған және ұзақ уақыт бойы бүгінгі күнге дейін белгілі жалғыз жол болып қала берді. Комплемент белсендіруінің классикалық жолында бастапқы рөлді антиген-антидене кешені (иммундық кешен (ИК)) атқарады. Комплемент активациясының бірінші буыны С1 компонентінің С ^-субкомпонентінің иммундық кешеннің иммуноглобулинімен байланысуы. Атап айтқанда, G класының иммуноглобулиндерімен (Ig31, IgG2, IgG3, Ig4) комплемент белсендірілген жағдайда, бұл DO ауыр тізбегінің 285, 288, 290, 292 позицияларындағы аминқышқылдарының қалдықтарымен жүзеге асады. Бұл учаскенің активтенуі антиген-антидене кешені (AG-AT) түзілгеннен кейін ғана жүреді. Комплементті классикалық жол бойында белсендіру қабілеті 1дМ, Ig3, DO1 және DO2 интенсивтілігінің төмендеуімен ие.

Комплемент компоненті С^ үш суббірліктен тұрады (1-сурет), олардың әрқайсысында AG-AT кешенінде 1г-мен байланысу үшін екі орталық бар. Осылайша, толық C^ молекуласында осындай алты орталық бар. AG-1gM кешенінің түзілуі кезінде С^ молекуласы бірдей 1gM молекуласының кем дегенде екі екінші доменімен (CH2) байланысады, ал G класының иммуноглобулиндер AG-AT кешенінің түзілуіне қатысқанда, ол AG-^ комплекстеріндегі кем дегенде екі түрлі молекуланың ^ екінші домендері (CH2). AG-AT-ға жалғанған C^ сериндік протеазаның қасиеттеріне ие болады және C^-ге екі C1r молекуласының активтенуін және қосылуын бастайды. C1r, өз кезегінде, C^ басқа екі молекуланың активтенуін және қосылуын бастайды. Белсендірілген C^ серинді эстеразалық белсенділікке ие.

Содан кейін С1 комплексінің C^ C4-ті үлкенірек C4b фрагментіне және кішірек C4a фрагментіне бөледі. C4b жасуша мембранасының молекулаларының амин және гидроксил топтарымен коваленттік байланыс арқылы байланысады (2-сурет). Мембрананың (немесе AG-AT кешенінің) бетінде бекітілген C4b C^ бірдей сериндік протеаза арқылы ферментативті ыдырау үшін қол жетімді болатын С2-мен байланысады. Нәтижесінде 2b кіші фрагмент пен үлкенірек С2а фрагменті түзіледі, олар мембрана бетіне бекітілген C4b-мен қосылып, C4b2a ферменттік кешенін құрайды,

комплемент активтенуінің классикалық жолының С3-конвертазасы деп аталады.

Күріш. 1-сурет. С1 (1d2r2e) ферменттік кешенінің құрамдас бөліктері және оның антиген-антидене кешенімен (AG-I немесе AG-1gM) әрекеттесуі: J - пентамер мономерлерін біріктіретін тізбек.

SZVV -» -SZVVR

мен-----------------

Арматура ілмегі сур. 2. Классикалық жол арқылы комплемент белсендіру

Алынған C3 конвертазасы С3-мен әрекеттеседі және оны кішірек С3 фрагментіне және үлкенірек C3b фрагментіне бөледі. С3-тің плазмадағы концентрациясы барлық комплемент компоненттерінің ішіндегі ең жоғарысы және бір C4b2a ферменттік кешені (С3-конвертаза) 1000-ға дейін С3 молекуласын ыдыратуға қабілетті. Бұл мембрана бетінде C3b жоғары концентрациясын тудырады (C3b түзілуінің күшеюі). Содан кейін C3b C3-конвертаза бөлігі болып табылатын C4b-мен ковалентті байланысады. Түзілген үш молекулалы C4b2a3b комплексі С5-конвертаза болып табылады. С5-конвертазадағы C3b микроорганизмдердің бетімен ковалентті байланысады (2-сурет).

С5 конвертазасының субстраты комплементтің С5 компоненті болып табылады, оның ыдырауы кішірек С5а және үлкенірек С5b түзілуімен аяқталады. туралы -

C5b түзілуі мембраналық шабуыл кешенінің түзілуін бастайды. Ол C5b-ге комплементтің С6, С7, С8 және С9 компоненттерін дәйекті қосу арқылы ферменттердің қатысуынсыз жүреді. C5b6 - гидрофильді, ал C5b67 - мембрананың липидті қос қабатына кіретін гидрофобты кешен. C5b67 C8-ге қосылу нәтижесінде алынған C5b678 кешенін мембранаға одан әрі батырады. Және, ең соңында, 14 C9 молекуласы C5b678 кешеніне бекітілген. Қалыптасқан C5b6789 мембраналық шабуыл кешені болып табылады. C5b6789 кешеніндегі С9 молекулаларының полимерленуі мембранада құламаған кеуектің пайда болуына әкеледі. Су және N8+ жасушаға кеуек арқылы түседі, бұл жасуша лизисіне әкеледі (3-сурет).

Ерітілген қосылыстар

Комплемент активтенуінің классикалық жолында MAC түзілу қарқындылығы комплемент белсендіруінің альтернативті жолының күшейту ілмегі есебінен артады. Күшейту контуры қалыптасу сәтінен басталады коваленттік байланыс C3b мембрана бетімен. Ілмекті қалыптастыруға үшеуі қатысады. қосымша ақуызплазма: B, D және P (дұрыс-din). D факторының (сериндік эстеразаның) әсерінен C3b байланысқан В протеині кішірек Ba фрагментіне және C3b-мен байланысатын үлкенірек Bb фрагментіне бөлінеді (2-суретті қараңыз). C3b Bb комплексінің тұрақтандырғышы ретінде әрекет ететін пропердиннің C3bb кешеніне қосылуы C3-конвертаза, C3bbp альтернативті жолының түзілуін аяқтайды. C3 конвертазасының альтернативті жолы қосымша C3b түзу үшін С3 молекулаларын ыдыратады, нәтижесінде С5 конвертазасының және сайып келгенде көбірек MAA пайда болады. MAC әрекеті -

және тəуелсіз жəне каспас жолы арқылы апоптозды индукциялауы мүмкін.

Комплементтің альтернативті (стихиялық) белсендіру жолы

Комплементтің альтернативті жол арқылы активтену механизмі нативті С3 молекуласындағы тиоэфир байланысының өздігінен гидролизіне байланысты. Бұл процесс плазмада үнемі жүреді және С3-тің «бос» активтенуі деп аталады. С3 гидролизі нәтижесінде оның С31 деп белгіленген активтенген түрі түзіледі.Одан әрі C3i В факторын байланыстырады. D факторы C3iB кешеніндегі В факторын шағын Ba фрагментіне және үлкен Bb фрагментіне бөледі. Алынған C3iBb комплексі комплемент активтенуінің альтернативті жолының сұйық фазалық С3-конвертазасы болып табылады. Содан кейін сұйық фазалық конвертаза C3iBb C3-ті C3a және C3b-ге бөледі. Егер C3b бос қалса, ол сумен гидролиздену арқылы жойылады. Егер C3b бактериялық қабықшаның (кез келген микроорганизмнің мембранасы) бетіне ковалентті байланысса, онда ол протеолизге ұшырамайды. Сонымен қатар, ол баламалы жолды күшейту циклін қалыптастыруды бастайды. Бекітілген C3b-ге В факторы қосылады (C3b-ның Н факторына қарағанда В факторына жақындығы жоғары), C3bB комплексі түзіледі, одан D факторы пайда болады.

Ба-ның кішкене фрагментін бөледі. C3bb комплексінің тұрақтандырғышы болып табылатын пропердин қосылғаннан кейін мембрана бетімен байланысқан С3-конвертазаның альтернативті жолы болып табылатын C3bbp кешені түзіледі. Байланысқан C3 конвертазасы сол жерде қосымша C3b молекулаларының қосылуын бастайды (C3b күшейту), бұл C3b жылдам жергілікті жинақталуына әкеледі. Одан әрі байланысқан С3 конвертазасы С3-ті С3a және С3b-ге бөледі. C3b-ның C3 конвертазасына қосылуы C5 конвертазасының балама жолы болып табылатын C3bb3 кешенін (C3b2bb) құрайды. Содан кейін комплементті белсендірудің классикалық жолындағыдай С5 компоненті үзіліп, MAC түзіледі.

Спонтанды гидролиз

Мен_________________________________I

Пайда алу циклі

Күріш. 4. Комплемент активтенуінің альтернативті (стихиялық) жолы

«бос» белсендіру

Микроорганизм

Лектиндік комплементтің белсендіру жолы

Құрамында манноза, фукоза, глюкозамин қалдықтары болуы мүмкін грамтеріс бактериялардың липополисахаридтері (ЛПС) лектиндермен (көмірсуларды қатты байланыстыратын сарысу ақуыздары) байланысады және комплемент белсендіруінің лектиндік жолын индукциялайды. Мысалы, комплемент активтенуінің лектин жолының триггері кальцийге тәуелді лектиндер тұқымдасына жататын С2 сияқты маннанды байланыстыратын лектин (MBL) болуы мүмкін.

Ол бактериялық жасуша қабырғасының бөлігі болып табылатын маннозамен қосылып, маннанды байланыстыратын лектинмен байланысты екі серин протеиназаларымен, сәйкесінше C1r және C13-ке ұқсас MASP1 және MASP2-мен әрекеттесу қабілетіне ие болады.

Өзара әрекеттесу [MSL-MASP1-MASP2] [C^-C1r-C^] кешенінің түзілуіне ұқсас. Кейіннен комплементтің активтенуі классикалық жолдағы сияқты жүреді (5-сурет).

4a 2b C3a C3b C5a

Пайда алу циклі

Күріш. 5. Комплемент активтенуінің лектиндік жолы (М – жасушаның беттік құрылымдарының бөлігі ретіндегі манноза, мысалы, LPS)

Амилоидты ақуыз, С-реактивті ақуыз сияқты лектиндерге тән қасиеттерге ие пентраксиндер тұқымдасының белоктары да лектиндік жол арқылы бактерия жасуша қабырғаларының сәйкес субстраттарымен әрекеттесе отырып, комплементті белсендіруге қабілетті. Осылайша, С-реактивті ақуыз грам-оң бактериялардың жасуша қабырғасында форилхолинді белсендіреді. Содан кейін белсендірілген форсфорилхолин комплемент компоненттерін жинаудың классикалық әдісін бастайды.

Кез келген С3-конвертаза әсерінен С3-тен түзілетін С3b нысана мембранамен байланысып, сайтқа айналады. қосымша білім беру C3b. Каскадтың бұл кезеңі «күшейткіш цикл» деп аталады. Комплементтің активтену жолы қандай болса да, егер ол реттеуші факторлардың бірімен бөгелмесе, ол бактериялық мембранада құламайтын кеуекті құрайтын мембраналық шабуыл кешенінің пайда болуымен аяқталады, бұл оның өліміне әкеледі.

Жұқпалы ауру кезінде триггердің пайда болу уақыты бойынша комплемент белсендіруінің альтернативті және лектиндік жолдары ерте. Олар патоген макроорганизмнің ішкі ортасына енгеннен кейін алғашқы сағаттарда белсендірілуі мүмкін. Комплемент белсендіруінің классикалық жолы кеш: ол антиденелер пайда болған кезде ғана «жұмыс істей» бастайды (1 дМ,

Комплемент белсендіретін реттеуші ақуыздар

Комплементтің активтену процесі мембраналық (2-кесте) және плазма (3-кесте) ақуыздарымен реттеледі.

Комплементтің белсендіру жолдары мен MAC түзілуі әртүрлі факторлармен бұғатталуы мүмкін:

1) классикалық, лектин:

C1g және C^ байланыстыратын және белсендірмейтін С1 ингибиторының әрекеті;

I, H, C4-Lp, FUD, ICD және C^1 факторларының әсерінен классикалық және лектиндік жолдың (C4b2a) С3-конвертаза түзілуін басу;

FUD ^55), CR1 (CD35), ICD ^46 әсерінен комплемент компоненттерінің макроорганизм жасушаларының бетімен әрекеттесуін басу;

2) балама:

Н факторының әсерінен C3iBb және C3bb комплекстерінің диссоциациялануы;

Үш кофактордың біреуінің қатысуымен I фактор бойынша C3b бөлінуі: фактор Н (плазма), CR1 немесе LAB (макроорганизм жасушаларының бетінде байланысқан);

FUD, CR1 немесе LAB әсерінен макроорганизм жасушаларының бетінде альтернативті жолдың С3-конвертаза түзілуін басу.

кесте 2

Мембраналық реттеуші белоктар

Жасушалық (макроорганизм жасушаларының мембраналарында орналасқан)

Ұяшықтардағы фактор өрнегі Функция нәтижесі

CR1 ^35) В-лимфоциттер; моноциттер (макрофагтар); гранулоциттер; фолликулярлық дендритті жасушалар; NK жасушалары С2-нің С4b-ге қосылуын басады; C4b2a-ның C4b және 2a-ға диссоциациясын тудырады және тездетеді; I фактордың әсерінен C4b кофакторы катаболизмі; I фактордың әсерінен C3b кофакторы катаболизмі; c3b бөлінуімен C3bb диссоциациясын тездетеді организмнің өз жасушаларының мембраналарында кез келген жол арқылы комплементтің белсендірілуін басады

ICD ^46) Т-лимфоциттер; В-лимфоциттер; моноциттер (макрофагтар); гранулоциттер; дендритті жасушалар; NK жасушалары Конвертазалардың түзілуін басады: C4b2a және C3bb; I фактордың әсерінен C4b кофакторы катаболизмі; катаболизм кофакторы C3b I фактордың әсерінен Дәл солай

FUD ^55) Т-лимфоциттер; В-лимфоциттер; моноциттер (макрофагтар); гранулоциттер; дендритті жасушалар; NK жасушалары; тромбоциттер Классикалық жолдың C4b2a конвертазасының түзілуін тежейді; C3bb конвертазасының альтернативті жолының түзілуін тежейді; С2-нің С4b-ге қосылуын тежейді; C4b2a-ның C4b және 2a-ға диссоциациялануын тездетеді; c3b бөлінуімен С3bb диссоциациясын тездетеді

Протектин (L59) Барлық жасушалар макро- 5b678-мен байланысады және оның мембранаға батырылуын тежейді Лизистің алдын алады

организм | және C9 | орналастыру меншікті жасушалар

H кестесі

Плазманың реттеуші белоктары

Фактор функциясы Молекулярлық салмақ және сарысу концентрациясы Соматикалық жасушаларға және (немесе) патогендерге әсер етуді жүзеге асыру

Н факторы (макроорганизм жасушаларының бетіндегі сиал қышқылдарымен оңай байланысады) Классикалық жолдың C4b2a конвертазасының түзілуін басады; C3bBb конвертазасының альтернативті жолының түзілуін тежейді; сұйық фазалық C3iBb конвертазасының C3i және Bb-ге диссоциациясын тудырады; катаболизм кофакторы C3i және Bb; C3bBb конвертазасының C3b және Bb-ге диссоциациясын тудырады 150 Кда, 500 мкг/мл

I фактор (плазмалық протеаза) C4b2a конвертаза классикалық жолының түзілуін тежейді 90 Кда, 35 мкг/мл

Кофакторлардың бірімен (ICB, CR1, C4bp) бірге 4b C4c және C4d болып бөлінеді; кофакторлардың бірімен (MCB, CR1, H) бірге C3b ыдырады; катаболизм факторы C3b және C3i Организмнің өз жасушаларының мембраналарында кез келген жол арқылы комплементтің белсендірілуін басады.

C4bp (С4 байланыстыратын ақуыз, ақуызды байланыстыратын C4b) C4b-мен С2 байланысуын тежейді; классикалық жолдың C4b2a конвертазасының түзілуін тежейді; C4b2a-ның C4b және 2a-ға диссоциациясын тудырады; катаболизм кофакторы C4b I фактор әсерінен 560 Кда, 250 мкг/мл

C1 ингибиторы (C 1-inh, serpin) C1r және C1s байланыстырады және тежейді (сериндік протеаза ингибиторы); C1r және C1s-ті C1q-дан ажыратады (C1q Ig-тің Fc фрагментімен байланысты болып қалады); С4 және С2-мен C1 с байланыс уақытын шектейді; қан плазмасында С1 өздігінен белсендіруін шектейді 110 Кда, 180 мкг/мл

S-белок (витронектин) 5b67-S кешенін түзеді, оның мембрананың липидті қабатына инфильтрациялау қабілетін инактивтендіреді 85 Кда, 500 мкг/мл ШРК түзілуін тежейді.

ШРК түзілуін басу, керісінше, плазмадан шыққан реттеуші белоктар

иондары комплементтің белсенділенуін тек бетінде ғана тежейді соматикалық жасушаларсонымен қатар қоздырғыштардың мембраналарында.

Комплемент компоненттері бойынша микроорганизмдердің опсонизациясы

Микроорганизмдердің комплементарлы лизисі – макроорганизмнің ішкі ортасына қоздырғыштардың енуіне ерте реакциясы. Альтернативті немесе лектиндік жол арқылы комплементтің активтенуі кезінде түзілетін C2b, C3a, C4a, C5a және Ba қосалқы компоненттері жасушаларды қабыну ошағына тартады және олардың эффекторлық функцияларын белсендіреді.

Комплемент компоненттерінің ішінде 3b және 4b негізінен опсонизациялық қасиеттерге ие. Олардың пайда болуы үшін екі жағдай қажет: біріншісі - жоғарыда сипатталған жолдардың бірімен комплементтің активтенуі, екіншісі - активтену процесін блоктау, бұл ШРК түзілуін және патогеннің лизисін мүмкін емес етеді. Ол осыдан тұрады

патогендердің бетінде.

1. Мембрананың липидті қос қабатына қосыла бастаған C5b67 гидрофобты кешені S-белокпен (витронектин) инактивациялануы мүмкін. Алынған 5b67S кешенін мембрананың липидті қабатына енгізу мүмкін емес.

2. 8-компоненттің С5b67 кешеніне сұйық фазада қосылуын төмен тығыздықтағы липопротеиндер (ТТЛП) бөгеуге болады.

3. C5b678 мембранасына батыру және С9 бекіту макроорганизмнің жасуша мембранасының ақуызы CD59 (протектин) алдын алады.

4. Кірістірілген МАК бар макроорганизм жасушаларының мембраналық фрагменттерін эндоцитоз немесе экзоцитоз арқылы жою.

Осылайша, жасушалық текті реттеуші ақуыздар соматикалық жасушалардың бетінде ғана MAC түзілуімен комплементтің белсендірілуін дербес тежейді және литиканы тежеуде тиімді емес.

Макроорганизм жасушаларында C3b мембранасы мен оның мембраналық субкомпонентінің ыдырауының сәйкес рецепторлары бар (4-кесте). C3b және инактивтендірілген C3b (C3b) нейтрофилдерде, моноциттерде (макрофагтар) және кіндік эндотелийінде орналасқан CR1 (C3b, C3b), CR3 (C3b), CR4 (C3b) рецепторларының лигандтары болып табылады. СЗЬ және СЗЫ белсенді опсониндер қызметін атқарады.

Болжам бойынша, I және H факторларының біріккен әрекеті литикалық кешеннің түзілуін (МАК, комплементарлы өлтіру) патогенді жоюдың басқа механизміне – фагоцитарлық өлтіруге ауыстыра алады (6-сурет). Қабыну орнында кейінірек пайда болатын макрофагтар өндіретін комплемент белсендіруінің еритін ингибиторлары (I және H) фагоциттердің микроортасында әрекет етеді, бактерия бетінде С3 конвертазасының түзілуіне жол бермейді және осылайша «бос» C3b болуын қамтамасыз етеді. C3b үшін макрофаг рецепторы лигандты (С3b) байланыстырады және макрофагтың бетіне бактерияны бекітеді. Оның фагоцитозы екі лиганд-рецепторлық кешендердің: C3b + C3b және FcyR + ^ рецепторларының бірлескен қатысуымен жүзеге асырылады. Басқа жұп - C3b + C3 рецепторы - антиденелердің қатысуынсыз да фагоцитозды бастайды.

Комплементтің активтенуін литикалық функциядан опсондық функцияға ауыстырудың биологиялық мәні фагоцитпен кездескенге дейін лизиске ұшырамаған барлық бактериялар C3b-опсонинмен фагоцитоздану керек дегенді білдіреді. Комплементтің активтенуін опсоникалық түрге ауыстырудың мұндай механизмі инфекцияның ерте кезеңдерінде өміршең қоздырғыштардың фагоцитозы үшін ғана емес, сонымен қатар фагоциттердің микроорганизм фрагменттерін утилизациялау үшін де қажет.

4-кесте

Комплемент субкомпоненттеріне арналған рецепторлар

Рецептор (комплемент рецепторы, CR) Лигандалар Жасушалардағы экспрессия Байланыстырушы әсері

CR1 (CD35) C3bi > C3b, C4b Нейтрофилдер, моноциттер (макрофагтар), В-лимфоциттер, фолликулярлық дендритті жасушалар, эритроциттер, бүйрек шумақтық эпителийі Опсонизацияланған фагоцитоз, В-лимфоциттердің белсенділенуі, иммундық комплексті тасымалдау

CR3 (CD11b/CD18) C3bi Нейтрофилдер, моноциттер (макрофагтар), NK жасушалары, фолликулярлық дендритті жасушалар Опсонизацияланған фагоцитоз

CR4 (б 150-95) (CD11c/CD18) C3bi нейтрофилдер Опсонизацияланған фагоцитоз

CR2 (CD21), В-лимфоциттердің өзек-цепторлық кешенінің құрамдас бөлігі (BCR + CD19, CR2, CD81) C3bi, C3dg В-жасушалары, фолликулярлық дендрит жасушалары BCR белсендіру реакцияларын күшейтеді, AG-AT кешенінің фагоцитозданбаған байланысуын индукциялайды. фолликулярлық дендритті жасушаларда

комплементті белсендірудің литикалық бағдарламасын опсоникалық бағдарламаға ауыстыру.

Инфекциялық процестің нақты жағдайында патогендік фагоцитозды және иммундық кешендердің клиренсін қамтамасыз ететін опсоникалық комплемент белсендіру бағдарламасына ауысу реттеуші белоктардың әсерінен орын алуы мүмкін. Комплемент компоненттерінің мембранада жиналуы мембраналық шабуыл кешенінің түзілуімен аяқталуы мүмкін немесе I және H факторлары арқылы 4b түзілу деңгейінде және одан да белсендірек 3b түзілу деңгейінде үзілуі мүмкін.

I фактор C3b ыдырататын негізгі фермент болып табылады. Бұл процесте Н факторы кофактор ретінде әрекет етеді. Бірге әрекет ете отырып, олар C3b сұйық фазасын да, мембрананы да (бос немесе кез келген конвертазаның бөлігі ретінде) инактивациялау мүмкіндігіне ие, одан C3f фрагментін бөліп алады (активтендірілген C3b C3b деп белгіленеді). Содан кейін олар CZY-ді бөлуді жалғастырады келесідей:

φ ^ ішкі компонент ішкі компоненті

sz z z z z

Комплементтің одан әрі активтенуінің блокадасы

Бактерия

Фагоцитоз процесіне ауысу

Н факторы (кофактор)

Макрофаг

Бактериялардың сіңірілуі

Y Pc фрагментінің рецепторы X,1 C3b комплемент компоненті

1| |1 В Комплементтің С3b немесе С33 компонентіне арналған рецептор

Күріш. 6. Комплемент активациясын фагоцитозға ауыстыру

Саногенез механизміне байланысты бұрын бөлінген бактериоздардың әртүрлі топтарының патогенезінде комплементтің мүмкін болатын рөлі туралы мәселені қарастыру орынды.

Токсигенді бактериоздар (дифтерия, газды гангрена, ботулизм, сіреспе және т.б.). Патогендердің әдеттегі локализациясы инфекцияның кіру қақпасы болып табылады. Патогенездің негізгі эффекторы токсин болып табылады (Т-тәуелді антиген, бірінші типтегі антиген). Бұл бактериялардың Т-тәуелді беткі антигендері иммундық жауап индукциясында елеусіз рөл атқарады. Саногенездің негізгі эффекторы антитоксин.Иммундық жауап түрі – T1l2. Қалпына келтіру иммундық кешендердің қалыптасуы және кейіннен жойылуы, сондай-ақ қабыну ошағындағы бактериялардың фагоцитарлық өлтірілуі есебінен жүреді. Бұл бактериоздардағы комплементтің рөлі токсин-антитоксиндік иммундық кешендерді жоюға қатысумен шектелуі мүмкін. Комплемент токсиндерді бейтараптандыруда маңызды рөл атқармайды (яғни, токсигенді инфекциялардың саногенезінде).

Токсигенді емес грануломатозды емес бактериоздар

1. Қоздырғыштардың құрамында беттік Т-тәуелсіз антигендер (Т «1 антигендер, екінші типтегі антигендер):

Бактерияларда классикалық LPS (энтеропатогенді ішек таяқшасының тантигендері, сальмонелла, шигелла және т.б.) бар. Қоздырғыштардың әдеттегі локализациясы ішектің шырышты қабаттарындағы кіреберіс қақпасынан аймақтық лимфа түйіндеріне дейін. Патогенездің негізгі эффекторы эндотоксин және тірі бактериялар болып табылады. Иммундық жауаптың түрі – T1l2. Иммундық

LPS реакциясы IgM-класс антиденелерінің түзілуімен сипатталады. Саногенез ең алдымен лектин және комплемент активтенуінің альтернативті жолдары есебінен инфекциялық процестің иммундыға дейінгі фазасында бактериялардың фагоцитарлық емес жолмен жойылуының нәтижесінде пайда болады. Инфекциялық процестің иммундық фазасында – активтенудің классикалық жолы бойымен 1дм және комплементтің қатысуымен иммундық лизиске байланысты. Фагоцитоз осы топтағы бактериоздарда саногенезде маңызды емес. Бұл ауруларда комплемент жүйесінің белсендірілуі саногенезге ықпал етуі мүмкін;

Бактерияларда беткі (капсулалық) 7!-антигендер (пневмококктар, гемофильді бактериялар және т.б.) болады. Қоздырғыштардың әдеттегі локализациясы - тыныс алу жолдарының шырышты қабаттарындағы кіреберіс қақпасынан аймақтық лимфа түйіндеріне дейін жиі қанға енеді. Патогенездің негізгі эффекторы – тірі бактериялар. Иммундық жауаптың түрі – T1l2. Беттік антигендерге иммундық жауапта IgM-класс антиденелерінің түзілуі жүреді. Саногенез ең алдымен лектин және комплемент активтенуінің альтернативті жолдары есебінен инфекциялық процестің иммундыға дейінгі фазасында бактериялардың фагоцитарлық емес жолмен жойылуына байланысты жүзеге асырылады. Инфекциялық процестің иммундық фазасында – активтенудің классикалық жолы бойымен 1дм және комплементтің қатысуымен иммундық лизиске байланысты. Осы топтың бактериялары қанға енген жағдайда, әлсіз опсонизацияланған (немесе опсонизацияланбаған) бактериялардың фагоцитозының негізгі орны болып табылатын көкбауыр макроорганизмді қоздырғыштардан тазартуда негізгі рөл атқарады - және

ДМ Купфер жасушаларының фагоцитозына сенсибилизацияланған бактерияларды «нысанады», содан кейін өт капиллярларына әлі толық ыдырамаған бактерия фрагменттерін тасымалдайды. Өт тұздары ішекке шығарылатын бактерия фрагменттерін ыдыратады. Бұл аурулар тобында комплемент жүйесінің белсендірілуі де саногенезге ықпал етуі мүмкін.

2. Қоздырғыштардың құрамында беттік Т-тәуелді антигендер (Т-антигендер, бірінші типтегі антигендер).

Қоздырғыштардың локализациясы (стафилококктар, стрептококктар және т.б.) - кіреберіс қақпалары (тері, шырышты қабаттар), аймақтық лимфа түйіндері, жүйелі зақымданулар (ағзалар). Патогенездің негізгі эффекторлары тірі бактериялар және аз дәрежеде олардың токсиндері болып табылады. Иммундық жауапта!dM синтезінің DO-ға өзгеруі анық байқалады. Жұқпалы аурудың адекватты ағымымен иммундық жауап түрі (иммундық тапшылық белгілері жоқ науқастарда) T1r2. Саногенез иммундық фагоцитоз, иммундық лизис және антитоксиндер арқылы жүзеге асады. Бұл инфекцияларда, преиммундық фазада саногенез комплемент белсендіруінің альтернативті жолы және комплемент белсендіру өнімдері арқылы бактериялардың опсонизациясы, одан кейін олардың фагоцитозы арқылы жүзеге асырылады. Инфекциялық процестің иммундық фазасында саногенез комплементті белсендірудің классикалық жолында!dM және DO қатысатын комплементтерді өлтірумен, сондай-ақ комплемент белсендіру өнімдерімен және DO арқылы опсонизацияланған бактериялардың фагоцитозымен байланысты.

Гранулематозды бактериоздар

1. Жедел эпителиоидты емес жасушалы гранулематозды бактериоздардың қоздырғыштары (листерия, сальмонелла сүзегі, паратиф А, В және т.б.).

Қоздырғыштардың құрамында беткі Т-тәуелді антигендер бар. Патогенездің әсер етушілері тірі бактериялар. Фагоцитоз толық емес. Иммундық жауаптың түрі – T1r2 және ТМ. !дМ пайда болуы гранулемалардың пайда болуымен бірге жүреді. dM-нің DO-ға өзгеруі гранулемалардың кері дамуына әкеледі. Саногенез комплементті белсендірудің альтернативті жолы және комплемент белсендіру өнімдері арқылы олардың кейінгі фагоцитозы арқылы бактерияларды опсонизациялау арқылы жүзеге асырылады. Инфекциялық процестің иммундық фазасында саногенез комплементті белсендірудің классикалық жолында!dM және DO қатысатын комплементтерді өлтірумен, сондай-ақ комплемент белсендіру өнімдерімен және DO арқылы опсонизацияланған бактериялардың фагоцитозымен байланысты.

2. Созылмалы эпителиоидты жасушалы гранулематозды бактериоздардың қоздырғыштары (туберкулез микобактериясы, алапес; бруцеллалар және т.б.).

Қоздырғыштардың құрамында беткі Т-тәуелді антигендер бар. Патогенездің әсер етушілері тірі бактериялар. Фагоцитоз толық емес. Иммундық жауап түрі – Th2 және Th1. IgM пайда болуы, шамасы, гранулемалардың пайда болуының жетекші факторы болуы мүмкін. Thl-set цитокиндердің әсері фагоцитоздың аяқталуы үшін жеткіліксіз, бұл гранулемада эпителиоидты жасушалардың пайда болуына әкеледі. Саногенездегі комплемент белсендіру нұсқаларының ешқайсысы маңызды рөл атқармайды.

Қорытынды

Комплемент (комплемент жүйесі) қоздырғыш макроорганизмнің ішкі ортасына түскен кезде кездесетін алғашқы гуморальды факторлардың бірі. Комплемент компоненттерін белсендіру механизмдері оны қоздырғыштардың лизисі үшін де, фагоцитозды күшейту үшін де қолдануға мүмкіндік береді. Барлық бактериялық жұқпалы аурулар қандағы комплементтің мазмұны мен деңгейіне болжамды тексеру ретінде қолданыла алмайды.

Әдебиет

1. Одинцов Ю.Н., Перельмутер В.М., Климентьева Т.К. Туфтсин: гранулематозды емес және гранулематозды бактериялардың дамуындағы рөлі // Бул. аға дәрі. 2002. V. 1. No 3. С. 98-102.

2. Перельмутер В.М., Одинцов Ю.Н. M класының иммуноглобулиндерінің (IgM) негізгі қызметі бактериялар мен олардың антигендеріне гемато-тіндік тосқауылдың өткізгіштігін реттеу болып табылады // Bul. аға дәрі. 2005. V. 4. No 3. С. 38-42.

3. Ройт А. Иммунология негіздері. Пер. ағылшын тілінен. М.: Мир, 1991. 328 б.

4. Roit A, Brostoff J, Mail D. Иммунология. Пер. ағылшын тілінен. М.: Мир, 2000. 581 б.

5. Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. Мәскеу: Медицина, 2000. 432 б.

6. Ярилин А.А. Иммунология негіздері. Мәскеу: Медицина, 1999. 607 б.

7. Alban S., Classen B., Brunner G., Blaschek W. Эхинацея purpurea және гепариннен арабиногалактан-ақуыздың комплемент модуляциялаушы әсерлерін саралау // Planta Med. 2002. V. 68(12). Б. 1118-1124.

8. Ambrosio A.R., De Messias-Reason I.J. Leishmania (Viannia) braziliensis: маннозаны байланыстыратын лектиннің беткі гли-коконъюгаттармен әрекеттесуі және комплементтің активтенуі. Антиденеге тәуелсіз қорғаныс механизмі // Паразит иммунол. 2005. V. 27. Б. 333-340.

9. Андерссон Дж., Ларссон Р, Рихтер Р. т.б. Комплемент активациясының (RCA) модельдік реттеушісін биоматериал бетіне байланыстыру: беттік байланысқан H факторы комплемент активациясын тежейді // Биоматериалдар. 2001. V. 22. Б. 2435-2443.

10. Бохана-Каштан О., Зипорен Л, Донин Н. және т.б. Комплемент арқылы түрленетін жасуша сигналдары // Моль. Иммунол. 2004. V. 41. Б. 583-597.

11. Больсон С.С., Штрассер Дж.А., Бауэр Дж.Дж., Шорей Дж.С. Mycobacterium avium патогенезіндегі комплементтің рөлі: C3 комплемент компоненті болмаған кезде инфекцияға хост реакциясының in vivo және in vitro талдаулары // Инфекция. Иммунол. 2001. V. 69. Б. 7729-7735.

12. Браун Дж.С., Хуссел Т, Джилиланд С.М. т.б. Классикалық жол - тышқандардағы Streptococcus pneumoniae инфекциясына туа біткен иммунитет үшін қажет басым комплемент жолы // Прок. Natl. Акад. ғылым. АҚШ. 2002. V. 99. Б. 16969-16974.

13. Карагин Т.А., Окада Н., Фрей А.Б., Томлинсон С. Ерте, бірақ кеш емес комплемент литикалық жолының ісікпен экспрессияланған ингибиторы адамның сүт безі қатерлі ісігінің егеуқұйрық үлгісіндегі ісік өсуін күшейтеді // Рак Res. 2002. V. 62. Б. 1110-1115.

14. Челик I., Stover C, Botto M. et al. Эксперименттік индукцияланған полимикробтық перитониттегі комплемент белсендіруінің классикалық жолының рөлі // Инфекция. Иммун. 2001. V. 69. Б. 7304-7309.

15. Донин Н, Юрианц К., Зипорен Л. және т.б. Адамның карцинома жасушаларының комплементке төзімділігі мембраналық реттеуші ақуыздарға, ақуыз киназаларына және сиал қышқылына байланысты // Клин. Exp. Иммунол. 2003. V. 131. Б. 254-263.

16. Ферни-Кинг Б.А., Сейли Дж., Виллерс Ч. т.б. Комплементтің стрептококк ингибиторы (SIC) c567 жасуша мембраналарына түсуін болдырмау арқылы мембраналық шабуыл кешенін тежейді // Иммунология. 2001. V. 103. 3-шығарылым. 390-408-б.

17. Фрума-Бакки В., Драгон-Дюри М.А., Блуин Дж. және т.б. Клиникалық тәжірибеде комплемент жүйесін зерттеу // Анн. Мед. Халықаралық (Париж). 2003. V. 154. Б. 529-540.

18. Imai M., Ohta R., Okada N, Tomlinson S. In vivo комплемент реттегішінің тежелуі сүт безінің аденокарциномасының үлгісінде антидене терапиясын күшейтеді, Int. J. Қатерлі ісік. 2004. V. 110. Б. 875-881.

19. Цзян Х, ВагнерЕ, Чжан Х, Фрэнк М.М. Комплемент 1 ингибиторы – альтернативті комплемент жолының реттеушісі // J. Exp. Мед.

2001. V. 194. No 11. Б. 1609-1616.

20. Langeggen H, Berge K.E., Johnson E, Hetland G. Адамның кіндік венасының эндотелий жасушалары 1 (CD35) және комплемент рецепторлары 4 (CD11c/CD18) in vitro // Қабыну.

2002. V. 26. No 3. Б. 103 - 110.

21. Лауфер Дж., Катц Ю, Пассвелл Дж.Х. Қабыну кезіндегі комплемент белоктарының бауырдан тыс синтезі // Моль. Иммунол. 2001. V. 38. Б. 221-229.

22. Лесли R.G.Q., Nielsen C.H. Комплемент белсендіруінің классикалық және балама жолдары адамның В лимфоциттеріне С3 фрагментінің өздігінен тұндыруында және мембраналық шабуыл кешенін (MAC) қалыптастыруда ерекше рөл атқарады // Иммунология. 2004. V. 111. 1-шығарылым. 86-98-б.

23. Лукас Т.Дж., МунозХ., Эриксон Б.В. Адам иммуноглобулинінің G екінші тұрақты доменінен мономерлі және димерлі пептидтермен С1-делдалдық иммундық гемолизді тежеу ​​// J. Иммунология. 1981. V. 127. No 6. Б. 2555-2560.

24. Наута А.Дж., Даха М.Р., Тижсма О. т.б. Комплементтің мембраналық шабуыл кешені каспазаның активтенуін және апоптозды тудырады // Еуропа. Иммундық Дж. 2002. V. 32. 3-шығарылым. 783-792 Б.

25. Nielsen C.H., Marquait H.V., Prodinger W.M., Leslie R.G. Комплемент жолының CR2 арқылы белсендірілуі адамның В лимфоциттеріне мембраналық шабуылдың баламалы кешендерінің пайда болуына әкеледі // Иммунол. 2001. V. 104. Б. 418-422.

26. Nielsen C.H., Pedersen M.L., Marquart H.V. т.б. 1 (CR1, CD35) және 2 (CR2, CD21) типті комплемент рецепторларының C3 фрагментінің тұндыруын және адамның қалыпты перифериялық В жасушаларында мембраналық шабуыл кешенінің қалыптасуын ынталандырудағы рөлі // Еур. J. Иммунол. 2002. V. 32. Б. 1359-1367.

27. Ren B., McCrory M.A., Pass C. et al. Streptococcus pneumoniae беткі протеиннің А вируленттілігі комплементтің белсендірілуін тежеуді және комплемент рецепторлары арқылы қорғалатын қорғаныстың бұзылуын қамтиды // Дж.Иммунол. 2004. V. 173. Б. 7506-7512.

28. Roos A., Ramwadhdoebe T.H., Nauta A.J. т.б. Комплемент белсендіруінің ерте фазасының терапиялық тежелуі // Иммунобиология. 2002. V. 205. Б. 595-609.

29. Roos A., Bouwman L.H., Munoz J. et al. Адам сарысуындағы комплементтің лектиндік жолының функционалдық сипаттамасы // Мол. Иммунол. 2003. V. 39. Б. 655-668.

30. Song H, He C., Knaak C. et al. Комплемент рецепторының 2-делдалдық комплемент тежегіштерін комплемент белсендіру орындарына бағыттауы // Дж.Клин. Инвестициялау. 2003. V. 111. Б. 1875-1885.

31. Thiel S, Petersen S.V., Vorup-Jensen T. et al. C1q және маннанды байланыстыратын лектиннің (MBL) C1r, C1s, MBL-ассоциацияланған серин протеазалары 1 және 2 және MBL-ассоциацияланған MAp19 протеинімен өзара әрекеттесуі // J. Иммунол. 2000. V. 165. Б. 878-887.

32. Windbichler M., Echtenacher B., Hehlgans T. et al. Эксперименттік септикалық перитонит кезінде микробқа қарсы иммундық қорғанысқа комплемент белсендіруінің лектиндік жолының қатысуы // Инфекция және иммунитет. 2004. V. 72. No 9. Б. 5247-5252.

8381 0

Айналымдағы және мембранада экспрессияланатын 30-ға жуық ақуыздан тұратын комплемент жүйесі туа біткен және антиденелер арқылы болатын адаптивті иммундық жауаптардың маңызды эффекторлық тармағы болып табылады. «Комплемент» термині бұл температураға сезімтал қан сарысуы материалының антиденелердің бактерияларды өлтіру қабілетін «толықтыратыны» анықталғандығынан шыққан. Комплемент көптеген жұқпалы микроорганизмдерден қорғаныста маңызды рөл атқаратыны белгілі.

Оның қорғаныс қызметінің маңызды құрамдастары: 1) опсониндер - макрофагтар мен нейтрофилдердің фагоцитозға қабілеттілігін арттыратын молекулалар өндірісі; 2) жергілікті және жүйелі қабыну реакцияларын тудыратын анафилатоксиндер – пептидтер өндірісі; 3) микроорганизмдерді тікелей өлтіру.

Басқа маңызды комплемент функциялары да белгілі, мысалы, антигенге тән иммундық жауаптарды күшейту және иммундық кешендер мен өлі немесе өлетін жасушаларды жою арқылы гомеостазды (ағзадағы тұрақтылықты) сақтау. Комплементтің белсендірілуінің бұзылуы ағзадағы жасуша мен тіндердің зақымдалуына әкелуі мүмкін екенін де білеміз.

Комплемент компоненттері бауырда, сондай-ақ қабыну реакциясына қатысатын жасушалармен синтезделеді. Айналымдағы қандағы барлық комплемент ақуыздарының концентрациясы шамамен 3 мг/мл құрайды. (Салыстыру үшін: қандағы IgG концентрациясы шамамен 12 мг/мл) Кейбір комплемент компоненттерінің концентрациясы жоғары (мысалы, C3 үшін шамамен 1 мг/мл), ал басқа компоненттер (мысалы, D және C2 факторы) құрамында болады. іздік сомалар ..

Комплемент белсендіру жолдары

Іске қосылғаннан кейін жеке құрамдас бөліктер кіші әріптермен белгіленген фрагменттерге бөлінеді. Бөлінген фрагменттердің кішісі әдетте «a» әрпімен белгіленеді, үлкенірек - «b». Тарихи тұрғыдан алғанда, бөлінген C2 фрагменттерінің үлкені әдетте C2a, ал кішілері C2b деп аталады. (Алайда, кейбір мәтіндер мен мақалаларда С2 комплемент компоненттерінің фрагменттері кері белгіленеді.) Бұдан әрі бөлшектеу фрагменттері де кіші әріптермен белгіленеді, мысалы, C3d.

Комплементтерді белсендірудің үш жолы бар:классикалық, лектин және балама.

Белсендіру жолдарының әрқайсысының басы өзінің құрамдас бөліктерімен және тану процестерімен сипатталады, алайда кейінгі кезеңдерде барлық үш жағдайда бірдей компоненттер қолданылады. Әр активтену жолының қасиеттері және оларды белсендіретін заттар келесіде талқыланады.

классикалық жол

Басқа активаторлар - белгілі бір вирустар, өлі жасушалар және жасушаішілік мембраналар (мысалы, митохондриялар), иммуноглобулиндердің агрегаттары және Альцгеймер ауруындағы бляшкаларда табылған β-амилоид. С-реактивті ақуыз - жедел фазалық ақуыз - қабыну реакциясының құрамдас бөлігі; ол көптеген бактериялардың (мысалы, Streptococcus pneumoniae) бетінде экспрессияланған полисахарид фосфорилхолинге бекітіледі, сонымен қатар классикалық жолды белсендіреді.

Классикалық жол С1 антиген-антидене кешеніндегі антиденеге, мысалы, бактерияның бетінде экспрессияланған антигенмен байланысқан антиденеге қосылғанда басталады (13.1-сурет). С1 компоненті үш түрлі белоктың кешені болып табылады: Clq (алты бірдей қосалқы компоненті бар) екі молекуламен байланысты (әрқайсысында екі) - Clr және Cls. Cl белсендірілген кезде оның глобулярлы аймақтары - Clq субкомпоненттері - антигенмен байланысты бір IgM немесе екі жақын орналасқан IgG молекуласының Fc фрагменттері бойынша Clq-спецификалық аймақпен байланысады (IgG байланысуы 13.1-суретте көрсетілген).

Осылайша, IgM және IgG антиденелері тиімді комплемент активаторлары болып табылады. Cl-мен байланысу және оны белсендіру қабілеті бар адамның иммуноглобулиндері осы қабілеттердің кему реті бойынша: IgM>> IgG3> IgG 1 » IgG2. Иммуноглобулиндер IgG4, IgD, IgA және IgE Clq-мен әрекеттеспейді, оны түзетпейді немесе белсендірмейді, яғни. комплементті классикалық жолмен белсендірмеңіз.

С1 Cls антиген-антидене кешенімен байланысқаннан кейін ферментативті белсенділікке ие болады. Бұл белсенді форма Cls-эстераза ретінде белгілі. Ол классикалық жолдың келесі құрамдас бөлігін - С4 - екі бөлікке бөледі: C4a және C4b. Кішірек бөлігі - C4a - еріген күйде қалады, ал C4b бактерияның немесе басқа белсендіруші заттың бетімен ковалентті байланысады.

Жасуша бетіне бекітілген C4b бөлігі содан кейін Cls арқылы бөлінген С2-мен байланысады. С2 бөлінгенде еріген күйде қалатын C2b фрагменті және С2а алынады. Өз кезегінде C2a жасуша бетіндегі С4b-ге қосылып, C4b2a кешенін түзеді. Бұл кешен С3 конвертазасының классикалық жолы деп аталады, өйткені кейінірек көретініміздей, бұл фермент келесі құрамдас С3-ті ыдыратады.

лектин жолы

Суретте. 13.1-суретте бактериялық манноза қалдықтарының айналымдағы маннозаны байланыстыратын лектин (MBL) кешенімен қалай байланысатыны көрсетілген; құрылымы бойынша классикалық жолдың Clq-ға ұқсас) және екі байланысты протеазалар. маннозамен байланысты сериндік протеазалар (MASP-1 және -2). Бұл байланыс MAP-1-ді белсендіреді, содан кейін C4 және C2 классикалық комплемент жолының құрамдас бөліктерін ыдыратып, бактерия бетінде C4b2a классикалық C3 конвертаза жолын түзеді. Ал MASP-2 С3-ті тікелей кесу мүмкіндігіне ие. Осылайша, С3 белсендіру фазасынан кейінгі лектин жолы классикалық жолға ұқсас.

Альтернативті жол

Белсенділік арнайы антиденелер болмаған кезде жүреді. Осылайша, баламалы комплемент белсендіру жолы туа біткен иммундық қорғаныс жүйесінің эффекторлық тармағы болып табылады. Альтернативті жолдың кейбір компоненттері оған ғана тән (сарысудағы B және D факторлары және пропердин, сонымен қатар Р факторы деп аталады), ал басқалары (C3, C3b, C5, C6, C7, C8 және C9) классикалық жолмен ортақ.

C3b компоненті С3 реактивті тиол тобының өздігінен ыдырауынан кейін қанда аз мөлшерде пайда болады. Бұл «алдын ала бар» C3b жасуша беттерінде экспрессияланған ақуыздар мен көмірсулардың гидроксил топтарымен байланысуға қабілетті (13.1-суретті қараңыз). Жасуша бетінде C3b жинақталуы балама жолды бастайды.

Ол бөтенде де, дененің өз жасушасында да болуы мүмкін; осылайша, балама жол тұрғысынан ол әрқашан жұмыс істейді. Алайда, төменде толығырақ қарастырылғандай, организмнің өз жасушалары альтернативті жол реакцияларының барысын реттейді, ал өздігінен емес жасушалардың мұндай реттеушілік қабілеттері жоқ және балама жолдың кейінгі оқиғаларының дамуына кедергі жасай алмайды.

Күріш. 13.1. Классикалық, лектиндік және альтернативті жолдардың іске қосылуы. Әрбір жолдың активтенуін және С3 конвертазасының қалыптасуын көрсету

Альтернативті жолдың келесі сатысында сарысу ақуызы В факторы жасуша бетіндегі C3b-мен байланысып, C3bB кешенін түзеді. Содан кейін D факторы C3bB кешенінде жасуша бетінде орналасқан В факторын ыдыратады, нәтижесінде қоршаған сұйықтыққа шығарылатын Ba фрагменті және C3b-мен байланыста қалатын Bb.Бұл C3bBb альтернативті жол C3 болып табылады. C3-ті C3a және C3b-ге бөлетін конвертаза.

Әдетте C3bBb тез ериді, бірақ пропердинмен біріктірілгенде тұрақтандыруға болады (13.1-суретті қараңыз). Нәтижесінде дұрыс тұрақтандырылған C3bBb өте қысқа уақыт ішінде C3-тің үлкен мөлшерін байланыстырып, ыдыратуға қабілетті. Олардың жасуша бетінде жинақталуы тез қалыптасады көп мөлшерде C3b балама жолдың дерлік «жарылғыш» іске қосылуына әкеледі. Осылайша, пропердиннің C3bBb-ге қосылуы баламалы жолды күшейту циклін жасайды. Пропердиннің күшейту циклін белсендіру қабілеті реттеуші белоктардың қарама-қарсы әрекетімен бақыланады. Сондықтан балама жолды белсендіру барлық уақытта бола бермейді.

C3 және C5 белсендіру

Күріш. 13.2. Классикалық және лектин (жоғарғы) және альтернативті (төменгі) жолдардағы С3-конвертаза арқылы С3 компонентінің және С5-конвертаза арқылы С5 компонентінің бөлінуі. Барлық жағдайларда С3 жасуша бетінде тұндырылған С3b және сұйық ортаға шығарылатын С3 бөлінеді. Сол сияқты С5 жасуша бетінде тұндырылған С5b және сұйық ортаға шығарылатын С5а-ға бөлінеді.

C3b-ның С3 конвертазалары классикалық және альтернативті жолдармен байланысуы келесі құрамдас С5-тің байланысуын және ыдырауын бастайды (13.2-суретті қараңыз). Осы себепті C3b-мен байланысты C3 конвертазалары C5 конвертазалары ретінде жіктеледі (классикалық жолда C4b2a3b; баламада C3bBb3b). С5 бөлінгенде екі фрагмент түзіледі. C5a фрагменті еритін түрінде шығарылады және белсенді анафилатоксин болып табылады. C5b фрагменті жасуша бетімен байланысады және терминалдық комплемент компоненттерімен байланысу үшін ядро ​​құрайды.

терминал жолы

Күріш. 13.3 Мембраналық шабуыл кешенінің қалыптасуы. Кеш фазаның комплемент компоненттері – C5b-C9 – тізбектей қосылып, жасуша бетінде комплекс түзеді. Көптеген C9 компоненттері осы кешенге қосылып, поли-С9 түзу үшін полимерленіп, жасуша мембранасын қамтитын арна жасайды.

MAC түзілудің бірінші кезеңі жасуша бетіндегі С6-ның С5b-ге қосылуы болып табылады. Содан кейін C7 C5b және C6-мен байланысып, жасушаның сыртқы қабығына енеді. С8-дің С5b67-ге кейінгі байланысуы жасуша мембранасына тереңірек енетін кешеннің пайда болуына әкеледі. Жасуша мембранасында C5b-C8 С8-мен байланысатын перфорин типті молекула С9 үшін рецептор ретінде әрекет етеді.

Қосымша C9 молекулалары С9 молекуласымен комплексті әрекеттесіп, полимерленген С9 (поли-С9) түзеді. Бұл поли-С9 жасушадағы осмостық тепе-теңдікті бұзатын трансмембраналық арнаны құрайды: ол арқылы иондар еніп, су кіреді. Жасуша ісінеді, мембрана макромолекулаларды өткізетін болады, содан кейін олар жасушадан шығады. Нәтиже - жасуша лизисі.

Р.Койко, Д.Саншайн, Э.Бенджамини

ЖОҒАРЫ БАСҚАРУ БІЛІМ БЕРУДІҢ СЫРТТЫ АКАДЕМИЯСЫ

ЖОҒАРЫ БАСҚАРУ БІЛІМ БЕРУДІҢ СЫРТТЫ АКАДЕМИЯСЫ

К.П.Кашкин, Л.Н.Дмитриева

КОМПЛЕМЕНТ ЖҮЙЕСІНІҢ НЕГІЗДЕРІ: ҚАСИЕТТЕРІ ЖӘНЕ БИОЛОГИЯЛЫҚ БЕКЕНДІЛІГІ (Дәріс)

Орыс тілінің иммунология кафедрасы медициналық академияРесей Федерациясы Денсаулық сақтау министрлігінің жоғары оқу орнынан кейінгі білімі, Мәскеу қ

Ағзаны бөгде агенттерден қорғау антигенге тән емес жасушалық және гуморальдық иммунитет деп аталатын көптеген факторлардың қатысуымен жүзеге асырылады. Соңғылары әртүрлі қан ақуыздарымен және пептидтермен ұсынылған. дененің басқа сұйықтықтарында да болады. Гуморальды антиген-спецификалық иммунитет факторларының өзі микробқа қарсы қасиетке ие немесе организмнің иммундық қорғанысының басқа гуморальды және жасушалық механизмдерін белсендіруге қабілетті.

1894 жылы В.И.Исаев пен Р.Пфайффер иммунизацияланған малдың жаңа қан сарысуының бактериолитикалық қасиеті бар екенін көрсетті. Кейінірек бұл микробқа қарсы сарысу факторы алексин (грекше alexo - қорғау, шағылыстыру) деп аталды және иммундық сарысудағы микробтардың лизисін, сондай-ақ антиденелермен сенсибилизацияланған эритроциттердің лизисін қамтамасыз ететін термолабильді фактор ретінде сипатталды.

Қазіргі заманға сәйкес идеялар,комплемент – жүйенің кейбір бастапқы компоненттерінің антиген-антидене кешендерімен немесе жүйені белсендіретін басқа молекулалармен әрекеттесуі нәтижесінде белсендірілетін сарысу ақуыздарының жүйесі.

Комплемент жүйесінің ақуыздары қан плазмасының 13 гликопротеидімен ұсынылған. Жүйе қан плазмасының жеті ақуызымен және жасуша мембраналарымен байланысты көптеген ақуыздар мен рецепторлармен реттеледі.

Әдебиеттерде толықтауыш жүйесі латынның С әрпімен белгіленеді», ал жеке компоненттерге қосымша араб цифрлары (Cl, C2, C3, т. ақуыз жүйелерінің ыдырауы немесе активтену өнімдері ретінде - қосымша шағын латын әріптерімен (мысалы: Clq, C3a, C3b және т.б.);

комплемент компоненттерінің белсендірілген формаларын жоғарыдан штрихпен көрсетуге болады (Cl, C3, B және т.б.). Компоненттердің нөмірленуі С» олардың ашылу хронологиясына сәйкес келеді және комплемент жүйесінің активтену реакциясына компоненттердің қатысу реттілігімен сәйкес келе бермейді.

Комплемент жүйесінің активтенуі қанда айналатын комплемент жүйесінің кейбір белоктарының белсендіруші заттармен әрекеттесуі нәтижесінде болады. Мұндай әрекеттесу сәйкес комплемент компоненттерінің молекулаларының конформациялық құрылымын өзгертеді, осылайша белок молекулалары жүйенің кейінгі компоненттерімен әрекеттесе алатын, оларды бекітетін, кейде оларды бөлетін аймақтарды ашады.

Белсендендірудің бұл «каскадты» түрі комплемент жүйесіне де, қанның басқа да көптеген ақуыздық жүйелеріне де тән. Комплемент жүйесі белсендірілген кезде плазмада еритін нативті комплемент ақуыздары «тұтынылады» және әртүрлі ерімейтін тасымалдаушыларға (молекулалардың агрегаттары, жасуша беттері және т.б.) бекітіледі.

Комплемент жүйесінің активтенуінің классикалық жолы

Комплементті белсендірудің екі негізгі жолы белгілі – бірінші ашылған классикалық және кейінірек орнатылған альтернативті. Классикалық жолдың альтернативті жолдан айырмашылығы, жүйенің активтенуі конформациялық өзгерген IgG және IgM қанының Fc фрагментімен Clq әрекеттесуі нәтижесінде комплементтің Clq қосалқы компонентімен басталады. IgG және IgM құрамындағы Fc фрагменттерінің конформациялық өзгерістері қанның осы иммуноглобулиндері антигендермен әрекеттескенде, сондай-ақ иммуноглобулиндерді термиялық (63°С, 10 мин) немесе химиялық (диазобензидинмен) өңдеу нәтижесінде жасанды түрде болады.

Жүйенің активтену және қызметін қамтамасыз ету процесінде жеке комплемент компоненттерінің атқаратын рөліне байланысты комплемент белоктарын бірнеше блоктарға бөлуге болады: тану (Cl), жүйені белсендіру (С2, С4, С3) және жасуша мембраналарына шабуыл жасау. (C5, C6 , C7, C8, C9). Осы блоктарға кіретін белоктардың қасиеттері кестеде жинақталған. I. Комплемент жүйесінің классикалық жолмен активтенуі комплементтің Clq қосалқы компонентінен, молекулаларындағы конформациялық өзгерістерден басталады, олар осы процесті «триггер» етеді (1-сурет). Clq – үш типті 18 полипептидтік тізбектерден құралған сарысулық гликопротеині: A, B және C. Тізбектердің N-ұшынан шыққан A, B және C тізбектері біріктіріліп, алты глобулярлы бастарды құрайды. A, B және C тізбектерінің өзі дисульфидті байланыстармен бірге ұсталып, алты коллаген тәрізді үштік спираль түзеді. Барлық алты Clq спиралының полипептидтік тізбектерінің С-терминалдары бірге ұсталады. Clq молекуласының пішіні алты тентакті моллюскаға ұқсайды (2-сурет). Коллаген сияқты, Clq құрамында көп мөлшерде глицин, гидроксипролин және гидроксилизин бар. Clq массасының шамамен 8% көмірсулардан тұрады, олардың арасында гликозилгалактосил қалдықтары басым. Clq ферментативті белсенділікке ие емес, бірақ өзінің алты коллаген тәрізді үш спиральді жіпшелері – «шатырлар» көмегімен қанда айналатын комплементтің C1r және Cls субкомпоненттерінің кешендерімен де әрекеттеседі (глобулярлы бастар арасындағы жіптердің бөлімдері). және Clq молекуласының орталық бөлігі), және конформациялық өзгерген IgG және IgM молекулаларының Fc аймақтарымен (алты Clq жіптерінің бос ұштарында шар тәрізді бастар). Қаннан оқшауланған комплементтің Clr компоненті рН 5,0 кезінде екі мономерлі C1g молекуласына диссоциацияланатын димер (C1Gs) болып табылады. Әрбір C1r мономері 688 амин қышқылы қалдықтарынан тұратын полипептидтік тізбекпен ұсынылған. Мономердің полипептидтік тізбегі молекуланың соңында бір домен құрайды. Димеризация кезінде мономерлердің контактілі байланыс орны осы домендердің арасында орналасады, осылайша C1r3 димері асимметриялық «X» пішініне ие болады. Белсендірілген C1r2 сериндік протеаза болып табылады және белсенді құрылымда

Күріш. 1. Комплемент жүйесінің активтенуінің классикалық жолы.

а - сулы фазадағы комплемент компоненттері; б- комплемент компоненттері, иммобилизацияланған жасуша мембраналарында; Ag – жасуша мембранасындағы антигендер;сағ- антиденелер IgM және IgG кластарының сәйкес антигендері; МАКН. - мембраналық шабуыл кешені.

Комплемент организмнің маңызды полифункционалды жүйелерінің бірі болып табылады. Бір жағынан оны антиденеге тәуелді реакциялардың негізгі эффекторы ретінде қарастыруға болады. Ол тек литикалық және бактерицидтік реакцияларға ғана емес, сонымен қатар басқа антиденеге тәуелді әсерлерге де қатысады, олардың ішінде фагоцитоздың жоғарылауы оның in vivo маңызды функцияларының бірі болып табылады. Екінші жағынан, комплемент негізгі жүйе ретінде әрекет етеді - қабыну реакцияларының күшейткіші. Эволюциялық аспектіде бұл оның негізгі (бастапқы) қызметі болуы мүмкін және оны антиденелермен және басқа иммунологиялық механизмдермен байланыстырудың қажеті жоқ.
Комплементтің активтену процесіндегі орталық оқиға классикалық (ерекше маңыздылығына байланысты емес, бірінші рет ашылғандықтан ғана аталған) және альтернативті жолдар бойымен С3 компонентінің бөлінуі болып табылады. Екінші іргелі нүкте - процестің ықтимал тереңдігі: тоқтаулар
ол бірқатар биологиялық әсерлерді қамтамасыз ете отырып, С3-тің бөліну сатысында ма, әлде одан әрі тереңдей ме (С5-тен С9-ға дейін). Активтенудің соңғы сатысы көбінесе терминал, соңғы (мембраналық шабуыл) деп аталады, ол жалпы, классикалық және альтернативті жолдар үшін бірдей және комплементтің литикалық қызметі онымен байланысты.
Қазіргі уақытта комплемент жүйесінде біріктірілген кем дегенде 20 плазма ақуызы бар. Негізінен олар 3 топқа бөлінеді. Классикалық белсендіру жолына және соңғы (мембраналық шабуыл) қадамына қатысатын компоненттер Clq, Clr, C1, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8 және C9 ретінде белгіленеді. Альтернативті белсендіру жолына қатысатын белоктар факторлар деп аталады және C, D, R деп белгіленеді. Соңында, реакцияның қарқындылығын реттейтін белоктар тобы немесе бақылау ақуыздары тобы бөлінеді: оларға С1 ингибиторы кіреді. (C1INH), C3b инактиваторы (C3bINa ), pIH факторы - C4 - BP, анафилотоксин ингибиторы. Негізгі компоненттердің ферментативті ыдырауы нәтижесінде пайда болатын фрагменттер шағын әріптермен белгіленеді (мысалы, C3, C3b, C3d, C5a және т.б.). Компоненттерді немесе ферментативті белсенділігі бар фрагменттерді белгілеу үшін олардың таңбаларының үстіне жолақ қойылады, мысалы, Cl, C42, C3bBb.
Қан сарысуындағы жеке комплемент компоненттерінің құрамы төмендегідей:
Компонент концентрациясы, мкг/мл
классикалық жол
C1 70
C1 34
C1 31
С4 600
C2 25
SZ 1200
Альтернативті жол
Меншік 25
B факторы 200
D факторы 1
Мембраналық шабуыл кешені
C5 85
C6 75
C7 55
C8 55
C9 60
Реттеуші белоктар
С1 ингибиторы 180
H 500 факторы
I фактор 34
Комплемент жүйесі «триггер» ферменттерінің бірі болып табылады.
кал жүйелері, сондай-ақ қанның коагуляция жүйесі, фибринолиз және кининдердің түзілуі. Ол ынталандыруға жылдам және тез өсетін реакциямен сипатталады. Бұл күшейту (күшейту) бір реакцияның өнімдері келесі реакцияның катализаторы болуымен сипатталатын каскадтық құбылыспен туындайды. Мұндай каскад сызықты, бір бағытты болуы мүмкін (мысалы, классикалық комплемент жолы) немесе кері байланыс циклдерін (балама жол) қамтуы мүмкін. Осылайша, екі нұсқа да комплемент жүйесінде орын алады (1-сызба).
Классикалық жол иммундық кешендер арқылы белсендіріледі

антиген - антидене, оның құрамына антигендер ретінде IgM, IgG кіреді (3, 1, 2 қосалқы сыныптар; олар белсенділік кему ретімен орналасады). Сонымен қатар, классикалық жол IgG агрегаттары, CRP, ДНҚ және плазмин арқылы белсендірілуі мүмкін. Процесс Clq, Clr, Cls 3 компоненттен тұратын С1 активтенуінен басталады. Clq (салыстырмалы молекулалық масса 400), ерекше құрылымы бар: коллаген таяқшасы және коллагендік емес басы бар 6 суббірлік, басына қарама-қарсы молекуланың соңында 6 таяқша біріктірілген. Бастарында антидене молекулаларына бекінетін орындар бар, ал C1G және Cls қосылатын жерлер коллаген таяқшаларында орналасқан. Clq AT-ке қосылғаннан кейін, C1r конформациялық түрленулер арқылы белсенді протеазаға C1r айналады. Cls-ді ыдыратып, бүкіл комплексті С1 серинестеразаға айналдырады. Соңғысы C4-ті 2 фрагментке бөледі - C4a және C4b және C2 C2a және C2b. Алынған C4b2b(a) кешені С3 компонентін (классикалық жолдың С3 конвертазасы) ыдырататын белсенді фермент болып табылады; кейде ол C42 деп белгіленеді.
Классикалық жол C1 ингибиторымен (C1INH) реттеледі, ол осы ферменттермен қайтымсыз байланысу арқылы C1r және Cls белсенділігін тежейді. C1INH сонымен қатар калликреин, плазмин және Хагеман факторының белсенділігін төмендететіні анықталды. Бұл ингибитордың туа біткен жетіспеушілігі С4 және С2-нің бақыланбайтын белсендірілуіне әкеледі, туа біткен ісінуге қарсы көрінеді.
Альтернативті (пропердиндік) жол Cl, C4 және C2 компоненттерін қамтымайтын және соған қарамастан С3 белсендіруіне әкелетін дәйекті реакциялар сериясынан тұрады. Сонымен қатар, бұл реакциялар соңғы мембраналық шабуыл механизмінің белсендірілуіне әкеледі. Бұл жолды белсендіру грам-теріс бактериялар эндотоксинімен, инулин және зимозан сияқты кейбір полисахаридтермен, IgA немесе IgG бар иммундық кешендер (IC) және кейбір бактериялар мен саңырауқұлақтармен (мысалы, Staf. epidermis, Candida albicans) басталады. Реакцияға төрт компонент қатысады: D және B факторлары, С3 және пропердин (Р). Бұл жағдайда D факторы (фермент) классикалық жолдың Cls-ге ұқсас, С3 және В факторы сәйкесінше С4 және С2 компоненттеріне ұқсас. Нәтижесінде C3bBb конвертазасының альтернативті жолы түзіледі. Пайда болған комплекс өте тұрақсыз және өз қызметін атқару үшін ол пропердинмен тұрақтандырылып, күрделірек C3bBbF кешенін түзеді. Баламалы жолдың реттеуші белоктары - piH және C3b инактиваторы (C3JNA). Біріншісі C3b-мен байланысады және инактиватордың (C3bINA) байланыстырушы орнын құрайды. Бұл факторларды жасанды түрде жою немесе олардың бар екендігі адамдарда жақында анықталған генетикалық тапшылығы C3 немесе В факторының толық сарқылуына әкелуі мүмкін балама жолдың бақыланбайтын белсендірілуіне әкеледі.
Терминалды мембраналық шабуыл механизмі. Жоғарыда айтылғандай, екі жол да алынған C42 немесе C3bBb конвертазаларының кез келгені арқылы белсендірілетін C3-компонентінде біріктіріледі. Үшін
С5-конвертазаның түзілуі С3 қосымша мөлшерінің бөлінуін талап етеді. Жасуша бетінде байланысқан C3b және бос B, P немесе p1H C5 байланысы үшін орын құрайды және соңғысын С3 конвертазаларының кез келгенінің протеолизіне сезімтал етеді. Бұл кезде С5-тен кішкене пептид С5а бөлінеді, ал қалған үлкен С5b оған қосылады. жасуша мембранасыжәне Sat бекітуге арналған сюжетті бар. Әрі қарай C7, C8, C9 компоненттері дәйекті түрде бекітіледі. Нәтижесінде жасушаның билипидті қабаты арқылы иондар мен судың екі жақты қозғалысын қамтамасыз ететін тұрақты трансмембраналық арна пайда болады. Қабықша зақымдалып, жасуша өледі. Мәселен, атап айтқанда, бөтен микроорганизмдерді өлтіру жүзеге асырылады.
Комплементтің активтенуі барысында қабыну, фагоцитоз, аллергиялық реакциялар процестерінде маңызды рөл атқаратын бірқатар фрагменттер, пептидтер түзіледі.
Осылайша, Cls көмегімен С4 және С2 ыдырауы тамырлардың өткізгіштігінің жоғарылауына әкеледі және С1 тежегішінің тапшылығымен байланысты туа біткен ісінуге қарсы патогенездің негізінде жатыр. С3а және С5а пептидтері анафилотоксиннің қасиетіне ие. Мастикалық жасушалар мен базофилдерді біріктіру арқылы олар гистаминнің бөлінуін тудырады. Тромбоциттермен байланысу арқылы С3 серотонин секрециясын тудырады. C3a және C5a анафилотоксикалық белсенділігі аргининді осы пептидтерден бөлетін В карбоксипептидазасымен оңай жойылады. Алынған өнімдер полиморфты ядролық жасушаларға, эозинофилдерге және моноциттерге қатысты химиатрактанттардың қасиеттеріне ие болады. Гемолитикалық қасиеті жоқ C5i67 комплексі және В-фрагменті тек полиморфты ядролық лейкоциттерде хемотаксис тудырады. Қалыпты адамның сарысуында CFi факторы бар, ол полиморфты ядролық жасушаларға қатысты С5а белсенділігін тежейді, оның лизосомалық ферменттердің шығарылуын ынталандыру қабілетін жояды. Саркоидоз және Ходжкин ауруы бар науқастарда CFi артық. Бұл осы жасушалардың жұмысындағы ақауды түсіндіруі мүмкін. Басқа C3b пептиді полиморфты ядролық жасушалар (PMN) мен макрофагтар үшін күшті опсонин болып табылады. Бұл пептидтің рецепторлары басқа жасушаларда да (моноциттер мен В-лимфоциттер) табылған, бірақ олардың бұл жасушалардың жұмыс істеуі үшін маңызы әлі де анық емес. Иммундық кешеннің бөлігі болып табылатын лимфоциттермен комплементтің байланысуы біріншілік иммундық жауаптың қалыптасуында рөл атқаруы мүмкін.
Клиникалық тәжірибеде комплемент жүйесін зерттеу ауруды диагностикалау, процестің белсенділігін анықтау және терапияның тиімділігін бағалау үшін пайдаланылуы мүмкін. Кез келген сәтте қан сарысуындағы комплемент деңгейі оның компоненттерінің синтезі, катаболизмі және тұтыну тепе-теңдігіне байланысты.
Комплементтің гемолитикалық белсенділігінің төмен мәндері жеке компоненттердің жеткіліксіздігін немесе қан айналымында оның ыдырау өнімдерінің болуын көрсетуі мүмкін. Оны да ескерген жөн
плевра, буын қуыстары сияқты аймақтарда комплементті жергілікті қарқынды тұтынуды комплемент пен сарысу деңгейінің өзгеруімен біріктіруге болмайды. Мысалы, ревматоидты артритпен ауыратын кейбір науқастарда қан сарысуындағы комплемент деңгейі қалыпты болуы мүмкін, ал синовиальды сұйықтықта оның белсенді тұтынуына байланысты күрт төмендеуі мүмкін. Диагностика үшін синовиальды сұйықтықтағы комплементтің анықталуы өте маңызды.
Комплементтердің туа біткен жетіспеушілігі. Комплемент жетіспеушілігінің тұқым қуалауы аутосомды-рецессивті немесе кодоминантты, сондықтан гетерозиготаларда шамамен 50% болады. қалыпты деңгейтолықтыратын компоненттер. Көп жағдайда ерте басталатын компоненттердің (С1, С4, С2) туа біткен кемшіліктері жүйелі қызыл жегімен байланысты. С компонентінің тапшылығы бар адамдар қайталанатын пиогенді инфекцияларға бейім. Терминальды компоненттердің жетіспеушілігі гонококк және менингококк инфекцияларына жоғары сезімталдықпен бірге жүреді. Осы комплемент жетіспеушілігімен жүйелі қызыл жегі де кездеседі, бірақ сирек. Ең жиі кездесетіні - туа біткен С2 тапшылығы. Бұл белгінің гомозиготалық жетіспеушілігі бірнеше аутоиммундық бұзылыстарда, соның ішінде қызыл жегі тәрізді ауруларда, Шонлейн-Генох ауруы, гломерулонефрит және дерматомиозитте кездеседі. Бұл белгі бойынша гомозиготалы индивидтер, егер баламалы белсендіру жолы қалыпты жұмыс істеп тұрса, инфекцияға жоғары сезімталдықты көрсетпейді. Іс жүзінде сау адамдарда C2 тапшылығы бар гомозиготалар табылды.
Гетерозиготалы С2 тапшылығы кәмелетке толмаған ревматоидты артритпен және жүйелі қызыл жегімен байланысты болуы мүмкін. Отбасылық зерттеулер C2 және C4 жетіспеушілігінің кейбір HLA гаплотиптерімен байланысты екенін анықтады.
Комплемент жүйесінің реттеуші белоктарының жетіспеушілігі де клиникалық көріністерге ие болуы мүмкін. Осылайша, туа біткен C3INA жетіспеушілігінде C3 тапшылығына ұқсас клиникалық көрініс байқалады, өйткені соңғысын альтернативті жолмен қабылдау бақылаусыз болады.

Слайд 1

Дәріс №4. Туа біткен иммунитеттің гуморальды факторлары

1. Комплемент жүйесі

2. Қабынудың жедел кезеңінің белоктары

3. Биогенді аминдер

4. Липидті медиаторлар

5. Цитокиндер

6. Интерферондар

Слайд 2

Туа біткен иммунитеттің гуморальды компонентіОл бірнеше өзара байланысқан жүйелермен – комплемент жүйесімен, цитокиндік желімен, бактерицидтік пептидтермен, сонымен қатар қабынуға байланысты гуморальды жүйелермен ұсынылған.

Бұл жүйелердің көпшілігінің жұмысы екі принциптің біріне бағынады – каскад және желі. Каскадтық принцип бойынша комплемент жүйесі жұмыс істейді, оның іске қосылуы кезінде факторлардың бірізді қатысуы орын алады. Бұл жағдайда каскадты реакциялардың әсерлері тек активтену жолының соңында ғана емес, сонымен қатар аралық кезеңдерде де пайда болады.

Желілік принцип цитокиндік жүйеге тән және жүйенің әртүрлі компоненттерінің бір мезгілде жұмыс істеу мүмкіндігін ұсынады. Мұндай жүйенің негізі болып табылады жақын қарым-қатынас, өзара әсер ету және желі құрамдастарының өзара алмасуының айтарлықтай дәрежесі.

Слайд 3

Толықтауыш- қан сарысуының күрделі белоктық кешені.

Комплемент жүйесі тұрады 30 ақуыздан тұрады (компоненттер немесе фракциялар, комплемент жүйелері).

Іске қосылдыкаскадты процеске байланысты комплемент жүйесі: алдыңғы реакцияның өнімі келесі реакцияның катализаторы ретінде әрекет етеді. Сонымен қатар, компоненттің бөлігі белсендірілгенде, алғашқы бес құрамдас бөлікте оның бөлінуі орын алады. Бұл бөліну өнімдері ретінде белгіленеді комплемент жүйесінің белсенді бөліктері.

1. Фрагменттердің үлкені(б әрпімен белгіленеді), белсенді емес фракцияның ыдырауы кезінде түзілген, жасуша бетінде қалады - комплементтің активтенуі әрқашан микроб жасушасының бетінде жүреді, бірақ өзінің эукариоттық жасушаларында емес. Бұл фрагмент ферменттің қасиеттерін және келесі компонентке әрекет ету қабілетін алады, оны белсендіреді.

2. Кіші фрагмент(а әрпімен белгіленеді) ериді және сұйық фазада «жапырақтары», яғни. қан сарысуына түседі.

Комплемент жүйесінің бөлшектері белгіленедіәр қалай.

1. Тоғыз – бірінші ашылған – комплемент жүйесінің белоктары С әрпімен белгіленген(қайтадан Ағылшын сөзітолықтауыш) сәйкес цифрмен.

2. Толықтауыш жүйесінің қалған бөлшектері белгіленеді басқа латын әріптерінемесе олардың комбинациясы.

Слайд 4

Комплемент белсендіру жолдары

Комплементті белсендірудің үш жолы бар: классикалық, лектиндік және альтернативті.

Слайд 5

1. классикалық жолкомплементті белсендіру негізгі болып табылады. Бұл комплементті белсендіру жолына қатысады антиденелердің негізгі қызметі.

Классикалық жол арқылы комплемент белсендіру иммундық комплексті қоздырады: антиген-иммуноглобулиндік кешен (G немесе M класы). Антидененің орны «алуы» мүмкін С-реактивті ақуыз- мұндай кешен комплементті де классикалық жол бойында белсендіреді.

Комплементтің классикалық активтену жолы орындалғанкелесідей.

А. Алғашқыда C1 фракциясы белсендірілген: ол үш субфракциядан (C1q, C1r, C1s) жиналып, ферментке айналады. С1-эстераза(С1qrs).

б. С1-эстераза C4 бөлігін бөледі.

В. С4b белсенді фракциясы микроб жасушаларының бетімен ковалентті байланысады - мұнда С2 фракциясына кіреді.

d) C4b фракциясы бар комплекстегі C2 фракциясы С1-эстеразамен ыдырайды С2b белсенді фракциясының түзілуі.

е) бір комплекстегі C4b және C2b белсенді фракциялары - С4bС2b- ферментативті белсенділікке ие. Бұл деп аталатын C3 конвертазасының классикалық жолы.

д) C3 конвертазасы C3 бөлігін бөледі, Мен C3b белсенді фракциясының көп мөлшерін жинақтаймын.

және. С3b белсенді фракциясы C4bC2b кешеніне қосыладыжәне оны айналдырады C5 конвертаза(С4bС2bС3b).

h. C5 конвертаза C5 бөлігін бөледі.

Және. Алынған белсенді фракция C5b С6 фракциясына кіреді.

j.C5bC6 кешені С7 фракциясына кіреді.

л. С5bС6С7 кешені микроб жасушасының мембранасының фосфолипидті қос қабатына енген.

м.Осы кешенге С8 ақуызы қосыладыЖәне ақуыз С9. Бұл полимер микроб жасушасының мембранасында диаметрі шамамен 10 нм болатын кеуек түзеді, бұл микробтың лизисіне әкеледі (өйткені оның бетінде осындай көптеген кеуектер түзіледі - С3-конвертазаның бір бірлігінің «белсенділігі»). 1000-ға жуық кеуектер пайда болуына әкеледі). Кешен С5bС6С7С8С9,комплементтің активтенуі нәтижесінде түзілгендер деп аталады мемран шабуыл кешені(ПОППИ).

Слайд 6

2. лектин жолыКомплементтің белсендірілуі қан сарысуының қалыпты ақуызы – маннандарды байланыстыратын лектин (MBL) – микроб жасушаларының беткі құрылымдарының көмірсуларымен (манноза қалдықтары бар) кешені арқылы іске асады.

Слайд 7

3. Альтернативті жолКомплементтің активтенуі белсенді С3b фракциясының ковалентті байланысуынан басталады - бұл жерде үнемі пайда болатын С3 фракциясының өздігінен ыдырауы нәтижесінде қан сарысуында әрқашан болады - барлығының емес, кейбір микроорганизмдердің беткі молекулаларымен.

1. Одан әрі әзірлемелер дамытукелесідей.

А. C3b В факторын байланыстырады, C3bB кешенін құрайды.

б. C3b-мен байланысты В факторы D факторы үшін субстрат ретінде әрекет етеді(сарысу серин протеазасы), ол белсенді кешен түзу үшін оны ыдыратады С3bВb. Бұл кешен ферментативті белсенділікке ие, құрылымдық және функционалдық жағынан классикалық жолдың С3-конвертазасына (C4bC2b) гомолог болып табылады және деп аталады. С3-конвертазаның альтернативті жолы.

В. C3 конвертазасының балама жолының өзі тұрақсыз. Комплемент белсендірудің альтернативті жолы үшін бұл фермент сәтті жалғасады Р факторымен тұрақтанды(пропердин).

2. Негізгі функционалдық айырмашылығыКлассикалық әдіспен салыстырғанда комплементті белсендірудің альтернативті тәсілі патогенге жылдам жауап беру болып табылады: өйткені арнайы антиденелердің жинақталуына және иммундық кешендердің қалыптасуына уақыт қажет емес.

Комплементті белсендірудің классикалық және альтернативті жолдары да бар екенін түсіну маңызды параллель жұмыс істейді, сонымен қатар бір-бірін күшейтеді (яғни күшейтеді). Басқаша айтқанда, комплемент «не классикалық, не альтернативті» емес, «классикалық және альтернативті» белсендіру жолдары арқылы белсендіріледі. Бұл лектинді белсендіру жолын қосқанда, әртүрлі құрамдас бөліктер әртүрлі дәрежеде жай ғана көрінуі мүмкін жалғыз процесс.

Слайд 8

Комплемент жүйесінің қызметтері

Комплемент жүйесі қоздырғыштардан қорғауда өте маңызды рөл атқарады.

1. Толықтауыш жүйесі қатысады микроорганизмдердің инактивациясы, қоса микробтарға антиденелердің әрекетіне делдалдық жасайды.

2. Комплемент жүйесінің активті бөлшектері фагоцитозды белсендіреді (опсониндер - C3b және C5b).

3. Комплемент жүйесінің активті бөлшектері қатысады қабыну реакциясының қалыптасуы.

Слайд 9

С3а және С5а белсенді комплемент фракциялары деп аталады анафилотоксиндер, олар басқа нәрселермен қатар, анафилаксия деп аталатын аллергиялық реакцияға қатысады. Ең күшті анафилотоксин - C5a. Анафиллотоксиндер жұмыс істейдімакроорганизмнің әртүрлі жасушалары мен тіндерінде.

1. Олардың әсері мастикалық жасушалардегрануляцияны тудырады.

2. Анафилотоксиндер де әсер етеді тегіс бұлшықеттеролардың келісімге келуіне себеп болады.

3. Олар да жұмыс істейді тамыр қабырғасы: эндотелийдің активтенуін тудырады және оның өткізгіштігін жоғарылатады, бұл қабыну реакциясының дамуы кезінде қан тамырлары төсегінен сұйықтық пен қан жасушаларының экстравазациясына (шығуына) жағдай жасайды.

Сонымен қатар, анафилотоксиндер болып табылады иммуномодуляторлар, яғни. олар иммундық жауаптың реттеушісі ретінде әрекет етеді.

1. C3aиммуносупрессор ретінде әрекет етеді (яғни иммундық жауапты басады).

2. C5aиммуностимулятор болып табылады (яғни иммундық жауапты күшейтеді).

Слайд 10

Жедел фазалық ақуыздар

Туа біткен иммунитеттің кейбір гуморальдық реакциялары мақсаты бойынша адаптивті иммунитет реакцияларына ұқсас және олардың эволюциялық ізашары ретінде қарастыруға болады. Туа біткен иммунитеттің мұндай жауаптары даму жылдамдығы бойынша адаптивті иммунитеттен артықшылыққа ие, бірақ олардың кемшілігі антигендерге спецификаның болмауы болып табылады. Нәтижелері бойынша ұқсас туа біткен және бейімделген иммунитеттің бірнеше жауаптары жоғарыда комплемент (альтернативті және классикалық комплемент белсендіру) бөлімінде талқыланды. Бұл бөлімде тағы бір мысал қарастырылатын болады: жедел фазалық ақуыздар жеделдетілген және жеңілдетілген нұсқада антиденелердің кейбір әсерлерін шығарады.

Жедел фазалық белоктар (реактивтер) – гепатоциттер бөлетін белоктар тобы. Қабыну кезінде жедел кезең белоктарының өндірісі өзгереді. Синтездің жоғарылауымен белоктар оң деп аталады, ал синтезінің төмендеуімен олар қабынудың жедел фазасының теріс реактивтері деп аталады.

Қабынудың дамуы кезінде жедел кезеңдегі әртүрлі ақуыздардың қан сарысуындағы концентрациясының өзгеру динамикасы мен ауырлығы бірдей емес: С-реактивті ақуыздың және қан сарысуындағы амилоид Р концентрациясы өте күшті (ондаған мың есе) артады - тез. және қысқаша (1-ші аптаның соңына қарай іс жүзінде қалыпқа келеді); гаптоглобин мен фибриноген деңгейі қабыну реакциясының 2-ші және 3-ші апталарында сәйкесінше әлсірейді (жүздеген есе). Бұл презентацияда тек оң реактивтер қатысады иммундық процестер.

Слайд 11

Орындалатын қызметтері бойынша жедел фазалық белоктардың бірнеше топтары бөлінеді.

TO тасымалдау ақуыздарыпреальбумин, альбумин, орозомукоид, липокалиндер, гаптоглобин, трансферрин, манно-байланыстыратын және ретинолды байланыстыратын ақуыздар және т.б. Олар метаболиттердің, металл иондарының, физиологиялық белсенді факторлардың тасымалдаушысы рөлін атқарады. Бұл топтың факторларының рөлі айтарлықтай артады және қабыну кезінде сапалы түрде өзгереді.

Тағы бір топ құрылады протеазалар(трипсиноген, эластаза, катепсиндер, гранзимдер, триптазалар, химазалар, металлопротеиназалар), олардың активтенуі көптеген қабыну медиаторларының түзілуіне, сонымен қатар эффекторлық функцияларды, атап айтқанда киллерлік функцияны жүзеге асыру үшін қажет. Протеазалардың (трипсин, химотрипсин, эластаза, металлопротеиназалар) активтенуі олардың ингибиторларының жинақталуымен теңестіріледі. α2-макроглобулин әртүрлі топтардың протеазаларының белсенділігін басуға қатысады.

Тізімделгендерден басқа, жедел фазалық ақуыздарға жатады коагуляция және фибринолиз факторлары, сондай-ақ жасушадан тыс матрица ақуыздары(мысалы, коллагендер, эластиндер, фибронектин) және тіпті комплемент жүйесінің ақуыздары.

Слайд 12

Пентраксиндер.Пентраксиндер тұқымдасының белоктары жедел фазадағы әрекеттесуші заттардың қасиеттерін барынша толық көрсетеді: қабыну дамуының алғашқы 2-3 күнінде олардың қандағы концентрациясы 4 ретке артады.

С-реактивті ақуыз және қан сарысуындағы амилоид Ргепатоциттер өндіреді және шығарады. Олардың синтезінің негізгі индукторы ИЛ-6 болып табылады. PTX3 протеині миелоидты (макрофагтар, дендритті жасушалар), эпителий жасушалары және фибробласттармен TLR арқылы ынталандыруға жауап ретінде, сондай-ақ қабынуға қарсы цитокиндердің (мысалы, IL-1β, TNFα) әсерінен өндіріледі.

Қабыну кезінде қан сарысуындағы пентраксиндердің концентрациясы күрт артады: С-реактивті ақуыз және қан сарысуындағы амилоид Р – 1 мкг/мл-ден 1-2 мг/мл дейін (яғни 1000 есе), PTX3 – 25-тен 200-800 нг/мл-ге дейін. Ең жоғары концентрацияға қабыну индукциясынан кейін 6-8 сағаттан соң жетеді. Пентраксиндер әртүрлі молекулалармен байланысу қабілетімен сипатталады.

С-реактивті ақуыз алғаш рет С полисахаридін байланыстыру қабілетіне байланысты анықталды ( Streptococcus pneumoniae), бұл оның атын берді. Пентраксиндер сонымен қатар көптеген басқа молекулалармен: C1q, бактериялық полисахаридтермен, фосфорилхолинмен, гистондармен, ДНҚ-мен, полиэлектролиттермен, цитокиндермен, жасушадан тыс матрица белоктарымен, қан сарысуындағы липопротеидтермен, комплемент компоненттерімен, бір-бірімен, сонымен қатар Са 2+ және басқа металл иондарымен әрекеттеседі.

Барлық қарастырылатын пентраксиндер үшін миелоидты, лимфоидты, эпителиалды және басқа жасушаларда жоғары аффинді рецепторлар бар. Сонымен қатар, жедел фазалық белоктардың бұл тобы FcyRI және FcγRII сияқты рецепторларға айтарлықтай жоғары жақындыққа ие. Пентраксиндер әрекеттесетін молекулалардың көптігі олардың функцияларының кең ауқымын анықтайды.

ПАМФ-ты пентраксиндермен тану және байланыстыру оларды еритін патогенді тану рецепторларының нұсқасы ретінде қарастыруға негіз береді.

ең маңыздысына пентраксиндердің қызметіолардың туа біткен иммунитет реакцияларына қатысуын C1q арқылы комплемент белсендіруін қоздыратын және микроорганизмдердің опсонизациясына қатысатын факторлар ретінде қарастыру.

Пентраксиндердің комплемент-белсендіру және опсонизациялау қабілеті оларды антиденелердің қызметін ішінара атқаратын «протоантиденелер» түріне айналдырады. бастапқы кезеңшынайы адаптивті антиденелер әлі дамымаған кездегі иммундық жауап.

Пентраксиндердің туа біткен иммунитеттегі рөлі сонымен қатар нейтрофилдер мен моноциттер/макрофагтардың белсендірілуінде, цитокин синтезінің реттелуінде және нейтрофилдерге қарсы хемотактикалық белсенділіктің көрінісінде. Пентраксиндер туа біткен иммунитет реакцияларына қатысудан басқа, қабыну, апоптозды бақылау және апоптозды жасушаларды жою кезінде жасушадан тыс матрицаның функцияларын реттейді.

Слайд 13

Биогенді аминдер

Медиаторлардың бұл тобына мастикалық жасуша түйіршіктеріндегі гистамин мен серотонин кіреді. Дегрануляция кезінде бөлінетін бұл аминдер жедел жоғары сезімталдықтың ерте көріністерінің дамуында шешуші рөл атқаратын әртүрлі әсерлерді тудырады.

Гистамин (5-β-имидазолилэтиламин)- аллергияның негізгі медиаторы. Гистидин декарбоксилаза ферментінің әсерінен гистидиннен түзіледі.

Гистамин мастикалық жасушалардың түйіршіктерінде дайын күйінде болғандықтан және дегрануляция процесі тез жүретіндіктен, гистамин аллергиялық зақымдану ошағында өте ерте пайда болады және бірден жоғары концентрацияда пайда болады, бұл бірден жоғары сезімталдықтың көріністерін анықтайды. Гистамин 2 фермент - гистамин-N-метилтрансфераза және диаминоксидаза (гистаминаза) қатысуымен тез метаболизденеді (1 мин ішінде 95%); бұл сәйкесінше N-метилгистамин және имидазол ацетатын (шамамен 2:1 қатынасында) шығарады.

H 1 -H 4 гистаминінің рецепторларының 4 түрі бар. Аллергиялық процестерде гистамин негізінен тегіс бұлшықеттер мен тамырлардың эндотелийіне әсер етіп, олардың H 1 рецепторларымен байланысады. Бұл рецепторлар диацилглицеролдың түзілуімен және Са 2+ мобилизациясымен фосфоинозиттердің трансформациясы арқылы жүзеге асырылатын белсендіру сигналын қамтамасыз етеді.

Бұл әсерлер ішінара жасушаларда азот оксиді мен простациклиннің түзілуіне байланысты (гистаминнің нысаналары). Нерв ұштарында әрекет ете отырып, гистамин терідегі аллергиялық көріністерге тән қышу сезімін тудырады.

Адамдарда гистамин тері гиперемиясының және аллергиялық риниттің дамуында маңызды рөл атқарады. Оның жалпы аллергиялық реакциялар мен бронх демікпесінің дамуына қатысуы кем анық. Сонымен қатар, H 2 рецепторлары арқылы гистамин және онымен байланысты заттар реттеуші әсер етеді, кейде қабыну көріністерін төмендетеді, нейтрофилдердің хемотаксисін әлсіретеді және олардың лизосомалық ферменттерді босатады, сонымен қатар гистаминнің өзін шығарады.

H 2 рецепторлары арқылы гистамин жүрекке, асқазанның секреторлық жасушаларына әсер етеді, лимфоциттердің пролиферациясын және цитотоксикалық белсенділігін, сондай-ақ олардың цитокиндердің секрециясын тежейді. Бұл әсерлердің көпшілігі аденилатциклазаның активтенуі және жасушаішілік цАМФ деңгейінің жоғарылауы арқылы жүзеге асады.

Әртүрлі гистаминдік рецепторлардың оның әрекетін жүзеге асырудағы салыстырмалы рөлі туралы деректер өте маңызды, өйткені көптеген антиаллергиялық препараттар H 1 (бірақ H 2 және басқалары емес) гистаминдік рецепторлардың блокаторлары болып табылады.

Слайд 14

липидті медиаторлар.

Гуморальды факторлар иммундық процестерді реттеуде, сонымен қатар аллергиялық реакциялардың дамуында маңызды рөл атқарады. липидті табиғат. Олардың ішіндегі ең көп саны және маңыздысы – эйкозаноидтар.

Эйкозаноидтар – молекуласында 20 көміртек атомы және 4 қанықпаған байланыс бар майлы полиқанықпаған қышқылдың арахидон қышқылының метаболизм өнімдері. Арахидон қышқылы мембраналық фосфолипидтерден фосфолипаза А (PLA) әсерінің тікелей өнімі немесе PLC арқылы жүретін трансформациялардың жанама өнімі ретінде түзіледі.

Арахидон қышқылының немесе эйкозаноидтардың түзілуі жасушалардың әртүрлі типтері белсендірілген кезде пайда болады, әсіресе қабынудың дамуына қатысатындар, атап айтқанда аллергиялық: эндотелий және мастикалық жасушалар, базофилдер, моноциттер және макрофагтар.

Арахидон қышқылының метаболизмі 2 жолмен жүруі мүмкін - циклооксигеназа немесе 5'-липоксигеназа катализдейді. Циклооксигеназа жолы тұрақсыз аралық өнімдерден – эндопероксид простагландиндер G2 және H2-ден простагландиндер мен тромбоксандардың түзілуіне әкеледі, ал липоксигеназа жолы аралық өнімдер арқылы лейкотриендер мен 5-гидроксиеикосатреноаттың түзілуіне әкеледі (5-1614, -эйкосаттраеной қышқылы және лейкотриен A4 ), сондай-ақ липоксиндер - қос липоксигенация өнімдері (екі липоксигеназаның әсерінен - ​​төменде қараңыз).

Простагландиндер мен лейкотриендер көптеген аспектілерде балама физиологиялық әсерлер көрсетеді, дегенмен бұл топтарда белсенділікте айтарлықтай айырмашылықтар бар.

Жалпы меншікфакторлардың осы топтарының ішінде – тамыр қабырғасына және тегіс бұлшықеттерге басым әсер ету, сонымен қатар хемотактикалық әсер. Бұл әсерлер эйкозаноидтардың жасуша бетіндегі арнайы рецепторлармен әрекеттесуі арқылы жүзеге асады. Эйкозаноидтар тұқымдасының кейбір өкілдері анафилатоксиндер (C3a, C5a) сияқты басқа вазоактивті және хемотактикалық факторлардың әсерін күшейтеді.

Слайд 15

Лейкотриендер (ЛТ)- С 20 май қышқылдары, олардың молекуласында 5 позицияда OH тобы және 6 позицияда бүйірлік күкірті бар тізбектер, мысалы, глутатион бар.

Лейкотриендердің 2 тобы бар:

Олардың біріне цистеинилкотриендер (Cys-LT) деп аталатын C4, D4 және E4 лейкотриендер жатады.

Екіншісі бір факторды қамтиды - лейкотриен В4.

Лейкотриендер мастикалық жасушалар немесе базофилдер белсендірілгеннен кейін 5-10 минут ішінде түзіліп, бөлінеді.

С4 лейкотриен сұйық фазада 3-5 минут болады, ал ол D4 лейкотриеніне айналады. Лейкотриен D4 келесі 15 минут ішінде болады, баяу E4 лейкотриеніне айналады.

Лейкотриендер мембранаға 7 рет еніп, G ақуызымен байланысқан родопсин тәрізді рецепторлар тұқымдасының пуриндік рецепторлар тобына жататын рецепторлар арқылы әсер етеді.

Лейкотриен рецепторлары көкбауыр жасушаларында, қан лейкоциттерінде экспрессияланады, сонымен қатар CysLT-R1 макрофагтарда, ішек жасушаларында, ауадағы эпителийде, ал CysLT-R2 бүйрек үсті безі мен ми жасушаларында болады.

Цистеиниллейкотриендер (әсіресе лейкотриен D4) тегіс бұлшықеттердің спазмын тудырады және қан қысымын төмендететін жергілікті қан ағымын реттейді. Цистеиниллейкотриендер аллергиялық реакциялардың медиаторлары болып табылады, атап айтқанда, бронх демікпесі кезінде бронх түйілуінің баяу фазасы.

Сонымен қатар, олар лимфоциттердің пролиферациясын басады және олардың дифференциациясына ықпал етеді.

Бұрын бұл факторлардың кешені (лейкотриендер C4, D4 және E4) баяу әрекеттесетін зат А деп аталды. Лейкотриен В4 (дигидроксиеикосатрено қышқылы) негізінен моноциттерге, макрофагтарға, нейтрофилдерге, эозинофилдерге және тіпті Т жасушаларына хемотактикалық және белсендіруші әсер көрсетеді.

Липоксигеназа жолының тағы бір өнімі, 5-гидроксиеикосатраеноат, лейкотриендерге қарағанда белсенді емес, бірақ нейтрофилдер мен мастикалық жасушалардың химиатрактанты және активаторы ретінде қызмет ете алады.

Слайд 16

Простагландиндер (PG) - С 20 -май қышқылдары, олардың молекуласында циклопентан сақинасы бар.

Орынбасушы топтардың (окси-, гидрокси-) түрі мен орны бойынша ерекшеленетін простагландиндердің нұсқалары әртүрлі әріптермен белгіленеді; атауындағы сандар молекуладағы қанықпаған байланыстардың санын көрсетеді.

Простагландиндер қабыну ошағында кининдер мен гистаминге қарағанда кеш, лейкотриендерге қарағанда біршама кеш, бірақ монокиндермен бір мезгілде (қабыну басталғаннан кейін 6-24 сағаттан кейін) жиналады.

Басқа факторлармен ынтымақтастықта қол жеткізілетін вазоактивті және хемотактикалық әсерден басқа, простагландиндер (әсіресе простагландин Е2) қабыну және иммундық процестерге реттеуші әсер етеді.

Экзогендік простагландин E2 қабыну реакциясының кейбір көріністерін тудырады, бірақ иммундық жауап пен аллергиялық реакцияларды басады.

Осылайша, простагландин Е2 макрофагтардың, нейтрофилдердің және лимфоциттердің цитотоксикалық белсенділігін, лимфоциттердің пролиферациясын және осы жасушалардың цитокиндерді өндіруін төмендетеді.

Ол жетілмеген лимфоциттердің және басқа гемопоэтикалық қатарлардың жасушаларының дифференциациясына ықпал етеді.

Простагландин Е2 әсерлерінің кейбірі жасушаішілік cAMP деңгейінің жоғарылауымен байланысты.

E2 және D2 простагландиндері тромбоциттер агрегациясын тежейді; F2 және D2 простагландиндері бронхтың тегіс бұлшықеттерінің жиырылуын тудырады, ал простагландин E2 оны босаңсытады.

Слайд 17

Тромбоксан А2 (THA2) - C 20 май қышқылы; оның молекуласында 6 мүшелі оттегі бар сақина бар.

Бұл өте тұрақсыз молекула (жартылай шығарылу кезеңі - 30 с), ол белсенді емес В2 тромбоксанына айналады.

Тромбоксан А2 қан тамырлары мен бронхтардың тарылуын, ферменттердің бөлінуімен тромбоциттердің агрегациясын және лимфоциттердің митогенезіне ықпал ететін басқа да белсенді факторларды тудырады.

Циклооксигеназа жолының тағы бір өнімі болып табылады простагландин I2(простациклин) де тұрақсыз. Ол cAMP арқылы әсер етеді, қан тамырларын айтарлықтай кеңейтеді, олардың өткізгіштігін арттырады және тромбоциттердің агрегациясын тежейді.

Брадикининнің пептидтік факторымен бірге простациклин қабыну кезінде ауырсыну сезімін тудырады.

Слайд 18

Цитокиндер

Ұқсас ақпарат.