Komplementin efektorirooli. Komplementtijärjestelmän proteiinit: ominaisuudet ja biologinen aktiivisuus. Klassinen komplementtijärjestelmän aktivointireitti

Komplementin biologiset toiminnot

Odintsov Yu.N., Perelmuter V.M. Komplementin biologiset toiminnot

Odintsov Yu.N., Perelmuter V.M.

Siperian valtio lääketieteen yliopisto, Tomsk

© Odintsov Yu.N., Perelmuter V.M.

Komplementti on yksi tärkeimmistä kehon vastustuskyvyn tekijöistä. Komplementtijärjestelmä voi osallistua erilaisiin efektorimekanismeihin, ensisijaisesti mikro-organismien hajoamiseen (komplementaariseen tappamiseen) ja opsonointiin. Makrofagit voivat osallistua komplementin lyyttisen toiminnan vaihtamiseen opsoniseen. Komplementtitoiminnot bakterioosissa riippuvat tartuntataudin patogeneesistä.

Avainsanat: komplementti, bakteriolyysi, opsonisaatio, infektioprosessi.

Yksi todellisista perusvastustekijöistä on komplementti. Sen päätoiminnot koostuvat bakteerien hajoamisesta, bakteerien opsonisaatiosta fagosytoosiin. Lyyttisen toiminnan muuttaminen opsoniselle toiminnalle riippuu makrofageista. Komplementtitoiminnot bakterioosissa riippuvat infektiotaudin fatogeneesiominaisuuksista.

Avainsanat: komplementti, bakteriolyysi, opsonisaatio, infektioprosessi.

UDC 576:8.097.37

Ihmiskeholla on kaksi päälinjaa suojautua tartuntatautien patogeenejä vastaan: epäspesifinen (resistenssi) ja spesifinen (immuniteetti).

Ensimmäisen puolustuslinjan (vastuksen) tekijöille on ominaista useita yleiset piirteet: 1) ne muodostuvat kauan ennen tapaamista patogeenin kanssa (kohdunsisäinen jakso); 2) epäspesifinen; 3) ovat geneettisesti määrättyjä; 4) genotyyppisesti ja fenotyyppisesti heterogeeninen (heterogeeninen) populaatiossa; 5) korkea vastustuskyky yhdelle patogeenille voidaan yhdistää alhaiseen vastustuskykyyn toiselle; 6) vastustuskyky riippuu ensisijaisesti makrofagien toiminnallisesta tilasta, jota säätelevät geenit, jotka eivät liity HLA:han, ja komplementtijärjestelmän tilasta (HLD:n ohjaama).

Komplementti on monikomponenttinen plasmaentsyymijärjestelmä, jonka koostumus ja toiminta on yleisesti hyvin tutkittu, ja se on yksi tärkeimmistä elimistön vastustuskyvyn tekijöistä. 1960-1970-luvuilla. oli erityisen suosittua määrittää komplementtiitteri yhdeksi vastustuskyvyn indikaattoreista. Ja tällä hetkellä paljon tutkimusta on omistettu komplementtifunktion tutkimukselle. Niitä kuitenkin on

ei vain tiettyjä vaikeuksia ja ristiriitoja komplementin aktivoitumisen mekanismin selittämisessä, mutta silti

Joitakin komplementin aktivoitumisen ja toiminnan mekanismeja ei ole tutkittu riittävästi. Näitä kiistanalaisia ​​kysymyksiä ovat komplementin aktivaation inhibiittoreiden vaikutusmekanismi in vivo, mekanismi, jolla komplementin aktivaatio vaihdetaan lyyttisestä toiminnasta opsoniseen toimintaan, ja komplementin roolin ymmärtäminen sanogeneesissä erilaisissa infektioissa.

Veriplasmassa on 14 proteiinia (komponenttia), jotka muodostavat komplementtijärjestelmän. Hepatosyytit, makrofagit ja neutrofiilit syntetisoivat niitä. Suurin osa niistä kuuluu p-globuliineihin. WHO:n hyväksymän nimikkeistön mukaan komplementtijärjestelmää merkitään symbolilla C ja sen yksittäisiä komponentteja symboleilla Cl, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 tai isot kirjaimet(D, B, P). Osa komponenteista (Cl, C2, C3, C4, C5, B) on jaettu osakomponentteihinsa - raskaampiin, entsymaattisesti aktiivisiin ja vähemmän raskaisiin, ilman entsymaattista aktiivisuutta, mutta säilyttäen itsenäisen biologinen toiminta. Komplementtijärjestelmän proteiinien aktivoidut kompleksit on merkitty pylväällä kompleksin yläpuolelle (esimerkiksi C4b2a3b - C5-konvertaasi).

Komplementtiproteiinien (C1-C9) lisäksi ne ottavat biologista aktiivisuuttaan toteuttaessaan

osallistuminen ja muut proteiinit, jotka suorittavat säätelytoimintoja:

a) makro-organismien solukalvoreseptorit komplementtialakomponenteille: CR1(CD35), CR2(CD21), CR3(CD11b/CD18), CR4(CD11c/CD18), C1qR, C3a/C4aR, C5aR;

b) makro-organismisolujen membraaniproteiinit: kalvon kofaktoriproteiini (MCP tai MCP - kalvoon liittyvä proteolyysin kofaktori, CD46), dissosiaatiota kiihdyttävä tekijä (FAD tai DAF - hajoamista kiihdyttävä tekijä, CD55), protekiini (CD59);

c) veriplasmaproteiinit, jotka suorittavat positiivista tai negatiivista säätelyä: 1) positiivinen säätely - tekijä B, tekijä D, propidiini (P); 2) negatiivinen säätely - tekijä I, tekijä H, proteiinia sitova C4b (C4-sitova proteiini, C4bp), C1-inhibiittori (C1-inh, serpiini), S-proteiini (vitronektiini).

Täten komplementtijärjestelmän toimintoihin osallistuu yli 30 komponenttia. Jokaisella komplementin proteiinikomponentilla (alakomponentilla) on tiettyjä ominaisuuksia (taulukko 1).

Normaalisti komplementtikomponentit ovat plasmassa inaktiivisessa tilassa. Ne aktivoituvat monivaiheisten aktivointireaktioiden prosessissa. Aktivoidut komplementtikomponentit toimivat tietyssä järjestyksessä entsymaattisten reaktioiden sarjan muodossa, ja edellisen aktivaation tuote toimii katalyyttinä uuden alakomponentin tai komplementtikomponentin sisällyttämiselle seuraavaan reaktioon.

Komplementtijärjestelmä voi olla mukana erilaisissa efektorimekanismeissa:

1) mikro-organismien hajoaminen (komplementaarinen tappaminen);

2) mikro-organismien opsonointi;

3) immuunikompleksien pilkkominen ja niiden puhdistuma;

4) leukosyyttien aktivaatio ja kemotaktinen vetovoima tulehduskohtaan;

5) spesifisten vasta-aineiden induktion tehostaminen: a) tehostamalla antigeenin lokalisaatiota B-lymfosyyttien ja antigeeniä esittelevien solujen (APC) pinnalla; b) B-lymfosyyttien aktivaatiokynnyksen alentaminen.

Komplementin tärkeimmät toiminnot ovat patogeenien kalvojen hajoaminen ja mikro-organismien opsonointi.

pöytä 1

Komplementtikomponentit ja osakomponentit, jotka osallistuvat komplementin aktivaation klassisiin ja vaihtoehtoisiin reitteihin

Komponentti (alakomponentti) Molekyylipaino, kD Alakomponentti Seerumipitoisuus, μg/ml Toiminta

C1 1124 1 C1q 2 C1r 2 C1s - Entsyymikompleksi

Clq 460 - 80 Sitoutuminen pitkäketjuiseen ^ tai 1 dM antigeeni-vasta-ainekompleksiin

Clr 166 - 30-50 Proteaasia aktivoiva Cb

Cls 166 - 30-50 seriiniproteaasia aktivoiva C4 ja C2

C2 110 2a, 2b 15-25 Muodostaa C3-konvertaasi (C4b2a) ja sitten C5-konvertaasi (C4b2a3b) klassisella tavalla

SZ 190 3a, 3b 1200

С4 200 4a, 4b 350-500

C5 191 5a, 5b 75 Kalvohyökkäyskompleksin muodostuminen, joka muodostaa huokosen kohdesolun kalvoon

Tekijä B 95 Ba, Bb 200 muodostaa vaihtoehtoisen reitin C3-konvertaasin (C3bbp) ja sitten C5-konvertaasin (Cbbbb)

Tekijä D 25 - 1

Properdin(R) 220 25 Vaihtoehtoisen reitin C3-konvertaasin stabilointiaine (C3bb), estää C3bb:n dissosiaatiota tekijän H vaikutuksesta

Mikro-organismien komplementaarinen hajoaminen

Mikro-organismien hajoaminen tapahtuu kalvohyökkäyskompleksin (MAC) muodostumisen seurauksena, joka koostuu

yksi komplementin komponenteista. Riippuen siitä, kuinka MAC:n muodostuminen tapahtui, on olemassa useita tapoja komplementin aktivoimiseksi.

Klassinen (immunokompleksi) komplementin aktivaation reitti

Tätä komplementtiaktivaatioreittiä kutsutaan klassiseksi, koska se kuvattiin ensimmäisenä ja pysyi pitkään ainoana nykyään tunnetuksi. Klassisessa komplementtiaktivaatioreitissä lähtökohtana on antigeeni-vasta-ainekompleksi (immuunikompleksi (IC)). Ensimmäinen linkki komplementin aktivoinnissa on C1-komponentin C^-alakomponentin sitoutuminen immuunikompleksin immunoglobuliiniin. Erityisesti luokan G immunoglobuliinien (Ig31, IgG2, IgG3, Ig4) suorittaman komplementin aktivoinnin tapauksessa tämä tapahtuu aminohappotähteiden avulla DO-raskasketjun kohdissa 285, 288, 290, 292. Tämän kohdan aktivaatio tapahtuu vasta antigeeni-vasta-ainekompleksin (AG-AT) muodostumisen jälkeen. Kyky aktivoida komplementtia klassisella reitillä on 1 dM:n, Ig3:n, DO1:n ja DO2:n intensiteetin alentuessa.

Komplementtikomponentti C^ koostuu kolmesta alayksiköstä (kuvio 1), joista jokaisessa on kaksi keskusta sitoutuakseen 1 g:aan AG-AT-kompleksissa. Siten täydellisessä C^-molekyylissä on kuusi tällaista keskusta. AG-1gM-kompleksin muodostumisen aikana C^-molekyyli sitoutuu vähintään kahteen toiseen domeeniin (CH2) samassa 1gM-molekyylissä, ja kun luokan G immunoglobuliinit osallistuvat AG-AT-kompleksin muodostukseen, se sitoutuu vähintään kahden erilaisen molekyylin ^ toiset domeenit (CH2) AG-^-komplekseissa. AG-AT:hen kiinnittyneenä C^ saa seriiniproteaasin ominaisuudet ja aloittaa kahden C1r-molekyylin aktivoitumisen ja liittämisen C^:ään. C1r puolestaan ​​käynnistää kahden muun molekyylin, C^:n, aktivoitumisen ja liittämisen C^:ään. Aktivoidulla C^:llä on seriiniesteraasiaktiivisuutta.

C1-kompleksin C^ pilkkoo sitten C4:n suuremmaksi C4b-fragmentiksi ja pienemmäksi C4a-fragmentiksi. C4b on yhdistetty kovalenttisilla sidoksilla solukalvomolekyylien amino- ja hydroksyyliryhmiin (kuvio 2). Kalvon (tai AG-AT-kompleksin) pinnalle kiinnittynyt C4b sitoo C2:ta, joka tulee saataville saman seriiniproteaasi C^:n entsymaattista pilkkomista varten. Tuloksena muodostuu pieni fragmentti 2b ja suurempi fragmentti C2a, jotka yhdistyessään kalvon pintaan kiinnittyneen C4b:n kanssa muodostavat entsyymikompleksin C4b2a, on-

jota kutsutaan klassisen komplementin aktivaatioreitin C3-konvertaasiksi.

Riisi. Kuva 1. Entsyymikompleksin C1 (1d2r2e) komponentit ja sen vuorovaikutus antigeeni-vasta-ainekompleksin (AG-I tai AG-1gM) kanssa: J - ketju, joka yhdistää pentameerimonomeerejä

SZVV -» -SZVVR

Minä-------------------

Vahvistuslenkki Kuva. 2. Täydennä aktivaatio klassisen reitin kautta

Tuloksena oleva C3-konvertaasi on vuorovaikutuksessa C3:n kanssa ja pilkkoo sen pienemmäksi C3-fragmentiksi ja suuremmaksi C3b-fragmentiksi. Plasman C3-pitoisuus on korkein kaikista komplementin komponenteista, ja yksi entsyymikompleksi C4b2a (C3-konvertaasi) pystyy pilkkomaan jopa 1000 C3-molekyyliä. Tämä luo korkean C3b-pitoisuuden kalvon pinnalle (C3b:n muodostumisen vahvistuminen). Sitten C3b sitoutuu kovalenttisesti C4b:hen, joka on osa C3-konvertaasia. Muodostunut kolmimolekyylinen kompleksi C4b2a3b on C5-konvertaasi. C5-konvertaasin C3b sitoutuu kovalenttisesti mikro-organismien pintaan (kuvio 2).

C5-konvertaasin substraatti on komplementin C5-komponentti, jonka pilkkominen päättyy pienemmän C5a:n ja suuremman C5b:n muodostumiseen. Noin-

C5b:n muodostuminen käynnistää kalvohyökkäyskompleksin muodostumisen. Se etenee ilman entsyymien osallistumista lisäämällä peräkkäin C5b:n komplementin komponentteja C6, C7, C8 ja C9. C5b6 on hydrofiilinen ja C5b67 on hydrofobinen kompleksi, joka on sisällytetty kalvon lipidikaksoiskerrokseen. Kiinnitys C5b67 C8:aan upottaa edelleen tuloksena olevan C5b678-kompleksin kalvoon. Ja lopuksi 14 C9-molekyyliä on kiinnitetty C5b678-kompleksiin. Muodostunut C5b6789 on kalvohyökkäyskompleksi. C9-molekyylien polymeroituminen C5b6789-kompleksissa johtaa luhistumattoman huokosen muodostumiseen kalvoon. Vesi ja N8+ pääsevät soluun huokosten kautta, mikä johtaa solujen hajoamiseen (kuva 3).

Liuenneet yhdisteet

MAC-muodostuksen intensiteetti klassisessa komplementtiaktivaatioreitissä kasvaa komplementin aktivaation vaihtoehtoisen reitin monistussilmukan vuoksi. Vahvistussilmukka alkaa muodostumishetkestä kovalenttisidos C3b kalvopinnan kanssa. Kolme osallistuu silmukan muodostukseen. ylimääräistä proteiinia plasma: B, D ja P (oikea-din). Tekijä D:n (seriiniesteraasi) vaikutuksen alaisena C3b:hen sitoutunut proteiini B pilkkoutuu pienemmäksi Ba-fragmentiksi ja suuremmaksi Bb-fragmentiksi, joka sitoutuu C3b:hen (katso kuvio 2). C3b Bb-kompleksin stabilisaattorina toimivan propidiinin lisääminen C3bb-kompleksiin täydentää vaihtoehtoisen reitin C3-konvertaasin, C3bbp, muodostumisen. Vaihtoehtoinen reitti C3-konvertaasi pilkkoo C3-molekyylejä muodostaen lisää C3b:tä, mikä johtaa yhä enemmän C5-konvertaasiin ja lopulta enemmän MAA:han. MAC-toiminta-

et itsenäisesti, ja mahdollisesti indusoi apoptoosia kaspaasireitin kautta.

Vaihtoehtoinen (spontaani) komplementin aktivaatioreitti

Vaihtoehtoisen reitin kautta tapahtuva komplementin aktivaatiomekanismi johtuu tioeetterisidoksen spontaanista hydrolyysistä natiivissa C3-molekyylissä. Tämä prosessi tapahtuu jatkuvasti plasmassa ja sitä kutsutaan C3:n "tyhjäkäynniksi". C3:n hydrolyysin seurauksena muodostuu sen aktivoitu muoto, nimeltään C31. Lisäksi C3i sitoo tekijää B. Tekijä D jakaa tekijän B C3iB-kompleksissa pieneksi Ba-fragmentiksi ja suureksi Bb-fragmentiksi. Tuloksena oleva C3iBb-kompleksi on vaihtoehtoisen komplementin aktivaatioreitin nestefaasin C3-konvertaasi. Seuraavaksi nestefaasikonvertaasi C3iBb pilkkoo C3:n C3a:ksi ja C3b:ksi. Jos C3b jää vapaaksi, se tuhoutuu veden hydrolysoimalla. Jos C3b sitoutuu kovalenttisesti bakteerikalvon pintaan (mikä tahansa mikro-organismin kalvo), se ei käy läpi proteolyysiä. Lisäksi se aloittaa vaihtoehtoisen polun vahvistussilmukan muodostuksen. Tekijä B kiinnittyy kiinteään C3b:hen (C3b:llä on suurempi affiniteetti tekijään B kuin tekijään H), muodostuu kompleksi C3bB, josta tekijä D

halkaisee pienen palan Ba:sta. C3bb-kompleksin stabiloijan, prodidiinin lisäämisen jälkeen muodostuu C3bbp-kompleksi, joka on vaihtoehtoinen C3-konvertaasireitti, joka on sitoutunut kalvon pintaan. Sitoutunut C3-konvertaasi aloittaa uusien C3b-molekyylien kiinnittymisen samaan kohtaan (C3b-amplifikaatio), mikä johtaa C3b:n nopeaan paikalliseen kertymiseen. Lisäksi sitoutunut C3-konvertaasi pilkkoo C3:n C3a:ksi ja C3b:ksi. C3b:n kiinnittyminen C3-konvertaasiin muodostaa C3bb3-kompleksin (C3b2bb), joka on vaihtoehtoinen C5-konvertaasireitti. Sitten C5-komponentti pilkkoutuu ja MAC muodostuu, kuten klassisessa komplementin aktivaatioreitissä.

Spontaani hydrolyysi

I___________________________I

Gain Loop

Riisi. 4. Vaihtoehtoinen (spontaani) komplementtiaktivaatioreitti

"tyhjäkäynnin" aktivointi

Mikro-organismi

lektiinikomplementin aktivointireitti

Gram-negatiivisten bakteerien lipopolysakkaridit (LPS), jotka voivat sisältää jäämiä mannoosista, fukoosista, glukosamiinista, sitoutuvat lektiiniin (heraproteiinit, jotka sitovat voimakkaasti hiilihydraatteja) ja indusoivat komplementin aktivoitumisen lektiinireitin. Esimerkiksi komplementtiaktivaation lektiinireitin laukaisin voi olla mannaania sitova lektiini (MBL), kuten C2, joka kuuluu kalsiumista riippuvaisten lektiinien perheeseen.

Se yhdistyy mannoosiin, joka on osa bakteerin soluseinää, ja saa kyvyn olla vuorovaikutuksessa kahden mannaania sitovan lektiiniin liittyvän seriiniproteinaasin, MASP1:n ja MASP2:n kanssa, jotka ovat identtisiä C1r:n ja C13:n kanssa, vastaavasti.

Vuorovaikutus [MSL-MASP1-MASP2] on analoginen [C^-C1r-C^]-kompleksin muodostumisen kanssa. Tämän jälkeen komplementin aktivaatio tapahtuu samalla tavalla kuin klassisessa reitissä (kuvio 5).

4a 2b C3a C3b C5a

Gain Loop

Riisi. 5. Komplementin aktivaation lektiinireitti (M - mannoosi osana solun pintarakenteita, esim. LPS)

Pentraksiiniperheen proteiinit, joilla on lektiinien ominaisuuksia, kuten amyloidiproteiini, C-reaktiivinen proteiini, pystyvät myös aktivoimaan komplementin lektiinireitin kautta vuorovaikutuksessa bakteerisolun seinämien vastaavien substraattien kanssa. Siten C-reaktiivinen proteiini aktivoi forsforyylikoliinin grampositiivisten bakteerien soluseinässä. Ja sitten aktivoitu forsforyylikoliini aloittaa klassisen tavan koota komplementtikomponentteja.

C3b, joka muodostuu C3:sta minkä tahansa C3-konvertaasin vaikutuksesta, sitoutuu kohdekalvoon ja siitä tulee kohta lisäkoulutus C3b. Tätä kaskadin vaihetta kutsutaan "vahvistussilmukaksi". Olipa komplementin aktivoitumisreitti mikä tahansa, jos sitä ei estä yksi säätelytekijöistä, se päättyy kalvohyökkäyskompleksin muodostumiseen, joka muodostaa bakteerikalvoon romahtamattoman huokosen, joka johtaa sen kuolemaan.

Vaihtoehtoiset ja lektiinireitit komplementin aktivoimiseksi tartuntataudin laukaisemisen ajoituksella ovat varhaisia. Ne voivat aktivoitua jo ensimmäisten tuntien aikana sen jälkeen, kun taudinaiheuttaja on päässyt makro-organismin sisäiseen ympäristöön. Klassinen komplementin aktivoitumisreitti on myöhäinen: se alkaa "toimia" vasta vasta-aineiden ilmaantuessa (1 dM,

Täydentävät aktivaatiosäätelyproteiineja

Komplementin aktivaatioprosessia säätelevät kalvo (taulukko 2) ja plasma (taulukko 3) proteiinit.

Eri tekijät voivat estää komplementin aktivaatioreittejä ja MAC:n muodostumisen:

1) klassinen, lektiini:

C1-estäjän toiminta, joka sitoo ja inaktivoi C1g:n ja C^:n;

Klassisen ja lektiinireitin C3-konvertaasin (C4b2a) muodostumisen suppressio tekijöiden I, H, C4-Lp, FUD, ICD ja C^1 vaikutuksesta;

Komplementtikomponenttien vuorovaikutuksen estäminen makro-organismisolujen pinnan kanssa FUD^55:n, CR1:n (CD35), ICD^46:n vaikutuksesta;

2) vaihtoehto:

C3iBb- ja C3bb-kompleksien dissosioituminen H-tekijän vaikutuksesta;

C3b:n pilkkominen tekijä I:n vaikutuksesta yhden kolmesta kofaktorista: tekijä H (plasma), CR1 tai LAB (sitoutunut makro-organismisolujen pinnalle);

Vaihtoehtoisen reitin C3-konvertaasin muodostumisen estäminen makro-organismisolujen pinnalla FUD:n, CR1:n tai LAB:n vaikutuksesta.

taulukko 2

Kalvoa säätelevät proteiinit

Solu (sijaitsee makro-organismin solujen kalvoilla)

Factor Expression soluissa Toiminto Tulos

CR1^35) B-lymfosyytit; monosyytit (makrofagit); granulosyytit; follikulaariset dendriittisolut; NK-solut Estää C2:n sitoutumisen C4b:hen; aiheuttaa ja nopeuttaa C4b2a:n dissosiaatiota C4b:ksi ja 2a:ksi; katabolian kofaktori C4b tekijän I vaikutuksesta; katabolian kofaktori C3b tekijän I vaikutuksesta; nopeuttaa C3bb:n dissosiaatiota c3b:n vapautumisen kanssa Estää komplementin aktivaation minkä tahansa reitin kautta kehon omien solujen kalvoissa

ICD^46) T-lymfosyytit; B-lymfosyytit; monosyytit (makrofagit); granulosyytit; dendriittisolut; NK-solut Estää konvertaasien muodostumista: C4b2a ja C3bb; katabolian kofaktori C4b tekijän I vaikutuksesta; katabolian kofaktori C3b tekijän I vaikutuksesta Sama

FUD^55) T-lymfosyytit; B-lymfosyytit; monosyytit (makrofagit); granulosyytit; dendriittisolut; NK-solut; verihiutaleet Estää klassisen reitin C4b2a-konvertaasin muodostumista; estää vaihtoehtoisen reitin C3bb-konvertaasin muodostumista; inhiboi C2:n sitoutumista C4b:hen; nopeuttaa C4b2a:n dissosiaatiota C4b:ksi ja 2a:ksi; nopeuttaa C3bb:n dissosiaatiota c3b:n vapautumisen kanssa

Protectin (L59) Kaikki solut makro- Sitoutuu 5b678:aan ja estää sen uppoamisen kalvoon Estää hajoamisen

organismi | ja C9 | omia soluja

Taulukko H

Plasmaa säätelevät proteiinit

Tekijä Toiminto Molekyylipaino ja seerumipitoisuus Somaattisiin soluihin ja (tai) patogeeneihin kohdistuvan vaikutuksen toteutuminen

Tekijä H (sitoutuu helposti siaalihappoihin makro-organismin solujen pinnalla) Estää klassisen reitin C4b2a-konvertaasin muodostumisen; estää vaihtoehtoisen reitin C3bBb-konvertaasin muodostumista; aiheuttaa nestefaasin C3iBb-konvertaasin dissosioitumisen C3i:ksi ja Bb:ksi; katabolian kofaktori C3i ja Bb; aiheuttaa C3bBb-konvertaasin dissosioitumisen C3b:ksi ja Bb:ksi 150 Kda, 500 µg/ml

Tekijä I (plasmaproteaasi) Estää klassisen reitin C4b2a-konvertaasin muodostumista 90 Kda, 35 µg/ml

Yhdessä yhden kofaktoreista (ICB, CR1, C4bp) jakaa 4b:n C4c:ksi ja C4d:ksi; yhdessä yhden kofaktoreista (MCB, CR1, H) katkaisee C3b:n; katabolismitekijä C3b ja C3i Estävät komplementin aktivaation minkä tahansa reitin kautta kehon omien solujen kalvoissa

C4bp (C4:ää sitova proteiini, proteiinia sitova C4b) Estää C2:n sitoutumisen C4b:hen; estää klassisen reitin konvertaasi C4b2a:n muodostumista; aiheuttaa C4b2a:n dissosioitumisen C4b:ksi ja 2a:ksi; katabolian kofaktori C4b tekijän I vaikutuksen alaisena 560 Kda, 250 µg/ml

C1-inhibiittori (C1-inh, serpiini) Sitoo ja estää C1r:n ja C1:n (seriiniproteaasi-inhibiittori); katkaisee C1r:n ja C1:n C1q:sta (C1q pysyy liittyneenä Ig:n Fc-fragmenttiin); rajoittaa C1:n kosketusaikaa C4:n ja C2:n kanssa; rajoittaa spontaania C1:n aktivaatiota veriplasmassa 110 Kda, 180 µg/ml

S-proteiini (vitronektiini) Muodostaa 5b67-S-kompleksin, inaktivoi sen kykyä tunkeutua kalvon lipidikerrokseen 85 Kda, 500 µg/ml Estää MAC:n muodostumisen

MAC:n muodostumisen estäminen Sitä vastoin plasmaperäiset säätelyproteiinit

ionit estävät komplementin aktivoitumista paitsi pinnalla somaattiset solut mutta myös patogeenien kalvoilla.

Mikro-organismien opsonointi komplementtikomponenteilla

Mikro-organismien komplementaarinen hajoaminen on makro-organismin varhainen reaktio patogeenien tunkeutumiseen sen sisäiseen ympäristöön. Komplementin aktivoitumisen aikana vaihtoehtoisen tai lektiinireitin kautta muodostuneet alakomponentit C2b, C3a, C4a, C5a ja Ba houkuttelevat soluja tulehduskohtaan ja aktivoivat niiden efektoritoiminnot.

Komplementtikomponenteista 3b:llä ja 4b:llä on pääasiassa opsonointiominaisuuksia. Niiden muodostumiseen tarvitaan kaksi ehtoa: ensimmäinen on komplementin aktivaatio jollakin edellä kuvatuista reiteistä, ja toinen on aktivaatioprosessin estäminen, mikä tekee mahdottomaksi MAC:n muodostumisen ja patogeenin hajoamisen. Tästä se koostuu

patogeenien pinnalla.

1. S-proteiini (vitronektiini) voi inaktivoida hydrofobisen kompleksin C5b67, joka alkaa liittyä kalvon lipidikaksoiskerrokseen. Tuloksena olevaa 5b67S-kompleksia ei voida viedä kalvon lipidikerrokseen.

2. Matalatiheyksiset lipoproteiinit (LDL) voivat estää komponentin 8 kiinnittymisen C5b67-kompleksiin nestefaasissa.

3. C5b678:n kalvoon upottaminen ja C9:n kiinnittäminen estää CD59:n (protektiini), makro-organismin solukalvoproteiinin.

4. Sisäänrakennetun MAC:n sisältävien makro-organismisolujen kalvofragmenttien poistaminen endosytoosin tai eksosytoosin avulla.

Siten solualkuperää säätelevät proteiinit estävät itsenäisesti komplementin aktivaatiota MAC:n muodostuessa vain somaattisten solujen pinnalle eivätkä ole tehokkaita lyyttisten solujen estämisessä.

Makro-organismisoluissa on vastaavia reseptoreita kalvon C3b:lle ja sen C3b:n hajoamisen kalvon alakomponentille (taulukko 4). C3b ja inaktivoitu C3b (C3b) ovat ligandeja CR1 (C3b, C3b), CR3 (C3b), CR4 (C3b) reseptoreille, jotka sijaitsevat neutrofiileissä, monosyyteissä (makrofageissa) ja napanuoran endoteelissä. СЗЬ ja СЗЫ toimivat aktiivisina opsoniineina.

Oletettavasti tekijöiden I ja H yhteisvaikutus voi vaihtaa lyyttisen kompleksin muodostumisen (MAC, komplementaarinen tappaminen) toiseen patogeenin tuhoamismekanismiin - fagosyyttiseen tappamiseen (kuvio 6). Tulehduskohtaan myöhemmin ilmaantuvien makrofagien tuottamat liukoiset komplementin aktivaation inhibiittorit (I ja H) toimivat fagosyyttimikroympäristössä ja estävät C3-konvertaasin muodostumisen bakteerin pinnalle ja varmistavat siten "vapaan" C3b:n läsnäolon. C3b:n makrofagireseptori sitoo ligandin (C3b) ja kiinnittää bakteerin makrofagin pinnalle. Sen fagosytoosi suoritetaan kahden ligandi-reseptorikompleksin: C3b + C3b:n ja FcyR + ^:n reseptorin yhteisvaikutuksella. Toinen pari - C3b + C3 -reseptori - käynnistää fagosytoosin jopa ilman vasta-aineiden osallistumista.

Biologinen merkitys komplementin aktivaation vaihtamiselle lyyttisestä toiminnasta opsoniseen toimintaan on luultavasti se, että kaikki bakteerit, jotka eivät hajoa ennen fagosyyttien kohtaamista, tulisi fagosytoida C3b-opsoniinilla. Tällainen mekanismi komplementin aktivaation vaihtamiseksi opsoniksi on välttämätön paitsi elävien patogeenien fagosytoosille infektion varhaisissa vaiheissa, vaan myös mikro-organismien fragmenttien hyödyntämiseksi fagosyyttien toimesta.

Taulukko 4

Komplementin osakomponenttien reseptorit

Reseptori (komplementtireseptori, CR) Ligandit Ilmentyminen soluissa Sitoutumisvaikutus

CR1 (CD35) C3bi > C3b, C4b Neutrofiilit, monosyytit (makrofagit), B-lymfosyytit, follikulaariset dendriittisolut, erytrosyytit, munuaisten glomerulaarinen epiteeli Opsonoitu fagosytoosi, B-lymfosyyttien aktivaatio, immuunikompleksien kuljetus punasoluissa

CR3 (CD11b/CD18) C3bi Neutrofiilit, monosyytit (makrofagit), NK-solut, follikulaariset dendriittisolut Opsonoitu fagosytoosi

CR4 (p 150-95) (CD11c/CD18) C3bi-neutrofiilit Opsonoitu fagosytoosi

CR2 (CD21), B-lymfosyyttien ydinreseptorikompleksin komponentti (BCR + CD19, CR2, CD81) C3bi, C3dg B-solut, follikulaariset dendriittisolut Tehostaa BCR-aktivaatioreaktioita, indusoi AG-AT-kompleksin ei-fagosytoosia sitoutumista follikulaarisissa dendriittisoluissa

komplementin aktivoinnin lyyttisen ohjelman vaihtaminen opsoniseen ohjelmaan.

Infektioprosessin todellisissa olosuhteissa siirtyminen opsonisen komplementin aktivointiohjelmaan, joka tarjoaa patogeenin fagosytoosin ja immuunikompleksien puhdistuman, voi tapahtua säätelyproteiinien vaikutuksesta. Komplementtikomponenttien kokoaminen kalvolle voi päättyä kalvohyökkäyskompleksin muodostumiseen tai se voidaan keskeyttää 4b:n muodostumistasolla ja vielä aktiivisemmin 3b:n muodostumistasolla tekijöiden I ja H avulla.

Tekijä I on tärkein entsyymi, joka hajottaa C3b:n. Tekijä H tässä prosessissa toimii kofaktorina. Yhdessä toimiessaan niillä on kyky inaktivoida sekä nestefaasia että kalvoa C3b:tä (vapaana tai osana mitä tahansa konvertaasia) irrottamalla siitä C3f-fragmentin (inaktivoitua C3b:tä kutsutaan nimellä C3b). Sitten he jatkavat CZY:n jakamista seuraavalla tavalla:

φ ^ alikomponentin alikomponentti

sz z z z z

Komplementin lisäaktivaation esto

Bakteeri

Siirtyminen fagosytoosiprosessiin

tekijä H (kofaktori)

Makrofagit

Bakteerien imeytyminen

Y-reseptori Pc-fragmentille X,1 C3b-komplementtikomponentti

1| |1 V:n reseptori komplementin C3b- tai C33-komponentille

Riisi. 6. Komplementin aktivaation vaihtaminen fagosytoosiin

On aiheellista pohtia kysymystä komplementin mahdollisesta roolista erilaisten bakterioosiryhmien patogeneesissä, jotka on aiemmin erotettu sanogeneesin mekanismista riippuen.

Toksogeeniset bakterioosit (kurkkumätä, kaasukuolio, botulismi, tetanus jne.). Taudinaiheuttajien tavanomainen sijainti on infektion sisääntuloportti. Patogeneesin pääefektori on toksiini (T-riippuvainen antigeeni, ensimmäisen tyypin antigeeni). Näiden bakteerien T-riippuvaisilla pinta-antigeeneillä on merkityksetön osuus immuunivasteen induktiossa. Sanogeneesin pääefektori on antitoksiini, immuunivasteen tyyppi on T1l2. Toipuminen johtuu immuunikompleksien muodostumisesta ja myöhemmästä eliminaatiosta sekä bakteerien fagosyyttisestä tappamisesta tulehduksen keskipisteessä. Komplementin rooli näissä bakteriooseissa rajoittuu todennäköisesti osallistumiseen toksiini-antitoksiini-immuunikompleksien eliminaatioon. Komplementilla ei ole merkittävää roolia toksiinien neutraloinnissa (eli toksikogeenisten infektioiden sanogeneesissä).

Ei-toksikogeeniset ei-granulomatoottiset bakterioosit

1. Patogeenit sisältävät pinta-T-riippumattomia antigeenejä (T "1-antigeenit, toisen tyypin antigeenit):

Bakteerit sisältävät klassista LPS:ää (enteropatogeenisen Escherichia colin, Salmonellan, Shigellan jne. tantigeenit). Taudinaiheuttajien tavallinen lokalisaatio on suoliston limakalvojen sisääntuloportista alueellisiin imusolmukkeisiin. Patogeneesin pääefektori on endotoksiini ja elävät bakteerit. Immuunivasteen tyyppi on T1l2. Immuuni

LPS:n vasteelle on tunnusomaista IgM-luokan vasta-aineiden tuotanto. Sanogeneesi tapahtuu ensisijaisesti seurauksena bakteerien tuhoutumisesta ei-fagosyyttisellä tavalla infektioprosessin esi-immuunivaiheessa lektiinin ja vaihtoehtoisten komplementtiaktivaatioreittien vuoksi. Infektioprosessin immuunivaiheessa - johtuen immuunihajotuksesta, johon osallistuu 1 dM ja komplementti klassista aktivaatioreittiä pitkin. Fagosytoosi ei ole välttämätön tämän ryhmän bakterioosien sanogeneesissä. Komplementtijärjestelmän aktivointi näissä sairauksissa voi edistää sanogeneesiä;

Bakteerit sisältävät pinta- (kapseli) 7!-antigeenejä (pneumokokit, hemofiiliset bakteerit jne.). Patogeenien tavallinen sijainti - hengitysteiden limakalvojen sisääntuloportista alueellisiin imusolmukkeisiin, tunkeutuu usein vereen. Patogeneesin tärkein vaikuttaja on elävät bakteerit. Immuunivasteen tyyppi on T1l2. Immuunivasteessa pinta-antigeeneille tapahtuu IgM-luokan vasta-aineiden muodostumista. Sanogeneesi tapahtuu ensisijaisesti bakteerien tuhoutumisesta ei-fagosyyttisellä tavalla infektioprosessin esi-immuunivaiheessa lektiinin ja vaihtoehtoisten komplementtiaktivaatioreittien vuoksi. Infektioprosessin immuunivaiheessa - johtuen immuunihajotuksesta, johon osallistuu 1 dM ja komplementti klassista aktivaatioreittiä pitkin. Jos tämän ryhmän bakteerit tunkeutuvat vereen, perna, heikosti opsonoituneiden (tai ei-opsonoituneiden) bakteerien pääasiallinen fagosytoosikohta, on päärooli makro-organismin puhdistamisessa taudinaiheuttajista - ja kyky

DM "kohdistaa" sen herkittämiin bakteereihin Kupffer-solujen fagosytoosiin, jota seuraa bakteerifragmenttien, jotka eivät ole vielä täysin hajoaneet, siirtyminen sappikapillaareihin. Sappisuolat hajottavat bakteerifragmentteja, jotka erittyvät suolistoon. Komplementtijärjestelmän aktivointi tässä sairausryhmässä voi myös edistää sanogeneesiä.

2. Patogeenit sisältävät pinta-T-riippuvaisia ​​antigeenejä (T-antigeenit, ensimmäisen tyypin antigeenit).

Patogeenien (stafylokokit, streptokokit jne.) lokalisointi - sisäänkäyntiportit (iho, limakalvot), alueelliset imusolmukkeet, systeemiset vauriot (elimet). Patogeneesin päätekijät ovat elävät bakteerit ja vähäisemmässä määrin niiden myrkyt. Immuunivasteessa näkyy selvästi muutos!dM:n synteesissä DO:ksi. Immuunivasteen tyyppi tartuntataudin riittävällä kululla (potilailla, joilla ei ole immuunipuutoksen merkkejä) on T1r2. Sanogeneesiä ohjaavat immuunifagosytoosi, immuuni hajoaminen ja antitoksiinit. Näissä infektioissa, esiimmuunivaiheessa, sanogeneesi suoritetaan vaihtoehtoisen reitin kautta komplementin aktivoimiseksi ja bakteerien opsonoimiseksi komplementin aktivaatiotuotteiden avulla, mitä seuraa niiden fagosytoosi. Infektioprosessin immuunivaiheessa sanogeneesi liittyy komplementaariseen tappamiseen klassisessa komplementtiaktivaatioreitissä, johon osallistuvat!dM ja DO, sekä komplementin aktivaatiotuotteiden ja DO:n opsonoimien bakteerien fagosytoosi.

Granulomatoottiset bakterioosit

1. Akuuttien ei-epitelioidisten solujen granulomatoottisten bakterioosien patogeenit (listeria, salmonellalavantauti, paratyfaatti A, B jne.).

Patogeenit sisältävät pinta-T-riippuvaisia ​​antigeenejä. Patogeneesin vaikuttajia ovat elävät bakteerit. Fagosytoosi epätäydellinen. Immuunivasteen tyyppi on T1r2 ja TM. !dM:n ilmaantumiseen liittyy granuloomien muodostumista. !dM:n muuttaminen arvoksi DO johtaa granuloomien käänteiseen kehittymiseen. Sanogeneesi suoritetaan vaihtoehtoisen reitin kautta komplementtiaktivaatioon ja bakteerien opsonointiin komplementin aktivaatiotuotteiden avulla ja niiden myöhemmällä fagosytoosilla. Infektioprosessin immuunivaiheessa sanogeneesi liittyy komplementaariseen tappamiseen klassisessa komplementtiaktivaatioreitissä, johon osallistuvat!dM ja DO, sekä komplementin aktivaatiotuotteiden ja DO:n opsonoimien bakteerien fagosytoosi.

2. Kroonisten epiteelisolujen granulomatoottisten bakterioosien (mycobacterium tuberculosis, lepra, luomistauti jne.) aiheuttajat.

Patogeenit sisältävät pinta-T-riippuvaisia ​​antigeenejä. Patogeneesin vaikuttajia ovat elävät bakteerit. Fagosytoosi epätäydellinen. Immuunivasteen tyyppi - Th2 ja Th1. IgM:n esiintyminen voi ilmeisesti olla myös johtava tekijä granuloomien muodostumisessa. Thl-set-sytokiinien toiminta ei riitä fagosytoosin loppuun saattamiseen, mikä johtaa epitelioidisolujen ilmaantumiseen granuloomassa. Millään sanogeneesin komplementin aktivaation muunnelmista ei ole merkittävää roolia.

Johtopäätös

Komplementti (komplementtijärjestelmä) on yksi ensimmäisistä humoraalisista tekijöistä, jonka patogeeni kohtaa saapuessaan makro-organismin sisäiseen ympäristöön. Komplementtikomponenttien aktivaatiomekanismit mahdollistavat sen käytön sekä patogeenien hajoamiseen että fagosytoosin tehostamiseen. Kaikkia bakteeriperäisiä tartuntatauteja ei voida käyttää ennustetestinä veren komplementin pitoisuuden ja tason suhteen.

Kirjallisuus

1. Odintsov Yu.N., Perelmuter V.M., Kliment'eva T.K. Tuftsin: rooli ei-granulomatoottisten ja granulomatoottisten bakterioosien kehittymisessä // Bul. sisar. lääke. 2002. V. 1. Nro 3. S. 98-102.

2. Perelmuter V.M., Odintsov Yu.N. Luokan M immunoglobuliinien (IgM) päätehtävä on hematokudosesteen läpäisevyyden säätely bakteereille ja niiden antigeeneille // Bul. sisar. lääke. 2005. V. 4. Nro 3. S. 38-42.

3. Royt A. Immunologian perusteet. Per. englannista. M.: Mir, 1991. 328 s.

4. Roit A, Brostoff J, Mail D. Immunology. Per. englannista. M.: Mir, 2000. 581 s.

5. Khaitov R.M., Ignatieva G.A., Sidorovich I.G. Immunologia. Moskova: Lääketiede, 2000. 432 s.

6. Yarilin AA Immunologian perusteet. Moskova: Lääketiede, 1999. 607 s.

7. Alban S., Classen B., Brunner G., Blaschek W. Echinacea purpureasta peräisin olevan arabinogalaktaaniproteiinin komplementtia moduloivien vaikutusten ja hepariinin välinen ero // Planta Med. 2002. V. 68(12). P. 1118-1124.

8. Ambrosio A.R., De Messias-Reason I.J. Leishmania (Viannia) braziliensis: mannoosia sitovan lektiinin vuorovaikutus pinnan gly-kokokonjugaattien kanssa ja komplementin aktivaatio. Vasta-aineista riippumaton puolustusmekanismi // Parasite Immunol. 2005. V. 27. S. 333-340.

9. Andersson J., Larsson R, RichterR. et ai. Komplementin aktivaation mallisäätelijän (RCA) sitoutuminen biomateriaalin pintaan: pintaan sitoutunut H-tekijä estää komplementin aktivaation // Biomateriaalit. 2001. V. 22. P. 2435-2443.

10. Bohana-Kashtan O., Ziporen L, Donin N. et ai. Komplementin välittämät solusignaalit // Mol. Immunol. 2004. V. 41. P. 583-597.

11. Bohlson S.S., Strasser J.A., Bower J.J., Schorey J.S. Komplementin rooli Mycobacterium aviumin patogeneesissä: in vivo ja in vitro -analyysit isännän vasteesta infektiolle ilman komplementtikomponenttia C3 // Infect. Immunol. 2001. V. 69. P. 7729-7735.

12. Brown J.S., Hussell T, Gilliland S.M. et ai. Klassinen reitti on hallitseva komplementtireitti, jota tarvitaan luontaiseen immuniteettiin Streptococcus pneumoniae -infektiota vastaan ​​hiirillä // Proc. Natl. Acad. sci. USA. 2002. V. 99. P. 16969-16974.

13. Caragine T.A., Okada N., Frey A.B., Tomlinson S. Varhaisen, mutta ei myöhäisen komplementin lyyttisen reitin kasvaimella ekspressoitu estäjä tehostaa kasvaimen kasvua ihmisen rintasyövän rottamallissa // Cancer Res. 2002. V. 62. P. 1110-1115.

14. Celik I., Stover C, Botto M. et ai. Klassisen komplementin aktivaatioreitin rooli kokeellisesti aiheutetussa polymikrobiaalisessa peritoniitissa // Infect. Immun. 2001. V. 69. P. 7304-7309.

15. Donin N, Jurianz K., Ziporen L. et ai. Ihmisen karsinoomasolujen komplementtiresistenssi riippuu kalvoa säätelevistä proteiineista, proteiinikinaaseista ja siaalihaposta // Clin. Exp. Immunol. 2003. V. 131. S. 254-263.

16. Fernie-King B.A., Seilly D.J., Willers Ch. et ai. Komplementin streptokokki-inhibiittori (SIC) estää kalvohyökkäyskompleksia estämällä c567:n oton solukalvoille // Immunologia. 2001. V. 103. Numero 3. P. 390-408.

17. Frumeaux-Bacchi V., Dragon-Durey M.A., Blouin J. et ai. Komplementtijärjestelmän tutkimus kliinisessä käytännössä // Ann. Med. International (Pariisi). 2003. V. 154. P. 529-540.

18. Imai M., Ohta R., Okada N, Tomlinson S. Komplementin säätelijän estäminen in vivo tehostaa vasta-aineterapiaa rintarauhasen adenokarsinooman mallissa, Int. J. Cancer. 2004. V. 110. P. 875-881.

19. Jiang H, WagnerE, Zhang H, Frank M.M. Komplementin 1 estäjä on vaihtoehtoisen komplementtireitin säätelijä // J. Exp. Med.

2001. V. 194. Nro 11. P. 1609-1616.

20. Langeggen H, Berge K.E., Johnson E, Hetland G. Ihmisen napalaskimon endoteelisolut ekspressoivat komplementtireseptoria 1 (CD35) ja komplementtireseptoria 4 (CD11c/CD18) in vitro // Inflammation.

2002. V. 26. Nro 3. S. 103 - 110.

21. Laufer J., Katz Y., Passwell J.H. Komplementtiproteiinien ekstrahepaattinen synteesi tulehduksessa // Mol. Immunol. 2001. V. 38. S. 221-229.

22. Leslie R.G.Q., Nielsen C.H. Klassisilla ja vaihtoehtoisilla komplementin aktivaation reiteillä on erillinen rooli spontaanissa C3-fragmenttien kertymisessä ja kalvohyökkäyskompleksin (MAC) muodostumisessa ihmisen B-lymfosyyteissä // Immunologia. 2004. V. 111. Numero 1. P. 86-98.

23. Lukas T.J., MunozH., Erickson B.W. C1-välitteisen immuunihemolyysin estäminen monomeerisillä ja dimeerisillä peptideillä ihmisen immunoglobuliini G:n toisesta vakioalueesta // J. Immunology. 1981. V. 127. Nro 6. P. 2555-2560.

24. Nauta A.J., Daha M.R., Tijsma O. et ai. Komplementin kalvohyökkäyskompleksi indusoi kaspaasin aktivaation ja apoptoosin // Europ. J. of Immun. 2002. V. 32. Numero 3. P. 783-792.

25. Nielsen C.H., Marquait H.V., Prodinger W.M., Leslie R.G. CR2-välitteinen komplementtireitin aktivaatio johtaa vaihtoehtoisten kalvohyökkäyskompleksien muodostumiseen ihmisen B-lymfosyyteissä // Immunol. 2001. V. 104. P. 418-422.

26. Nielsen C.H., Pedersen M.L., Marquart H.V. et ai. Tyypin 1 (CR1, CD35) ja 2 (CR2, CD21) komplementtireseptorien rooli C3-fragmenttien kertymisen ja kalvohyökkäyskompleksin muodostumisen edistämisessä normaaleissa perifeerisissä ihmisen B-soluissa // Eur. J. Immunol. 2002. V. 32. P. 1359-1367.

27. Ren B., McCrory M.A., Pass C. et ai. Streptococcus pneumoniaen pintaproteiini A:n virulenssitoimintoon sisältyy komplementin aktivaation estäminen ja komplementtireseptorivälitteisen suojan heikkeneminen // J. Immunol. 2004. V. 173. P. 7506-7512.

28. Roos A., Ramwadhdoebe T.H., Nauta A.J. et ai. Komplementin aktivaation varhaisen vaiheen terapeuttinen esto // Immunobiology. 2002. V. 205. P. 595-609.

29. Roos A., Bouwman L.H., Munoz J. et ai. Komplementin lektiinireitin toiminnallinen karakterisointi ihmisen seerumissa // Mol. Immunol. 2003. V. 39. P. 655-668.

30. Song H, He C., Knaak C. et ai. Komplementtireseptori 2 -välitteinen komplementin estäjien kohdistus komplementtiaktivaatiokohtiin // J. Clin. Sijoittaa. 2003. V. 111. P. 1875-1885.

31. Thiel S, Petersen S.V., Vorup-Jensen T. et ai. C1q:n ja mannaania sitovan lektiinin (MBL) vuorovaikutus C1r:n, C1s:n, MBL:ään liittyvien seriiniproteaasien 1 ja 2 sekä MBL:ään liittyvän proteiinin MAp19 kanssa // J. Immunol. 2000. V. 165. P. 878-887.

32. Windbichler M., Echtenacher B., Hehlgans T. et ai. Komplementin aktivaation lektiinireitin osallistuminen antimikrobiseen immuunipuolustukseen kokeellisen septisen peritoniitin aikana // Infektio ja immuniteetti. 2004. V. 72. Nro 9. P. 5247-5252.

8381 0

Komplementtijärjestelmä, joka koostuu noin 30 proteiinista, jotka sekä kiertävät että ilmentyvät kalvolla, on tärkeä efektorihaara sekä synnynnäisissä että vasta-ainevälitteisissä adaptiivisissa immuunivasteissa. Termi "komplementti" tulee siitä tosiasiasta, että tämän lämpöherkän veriseerumimateriaalin havaittiin "täydentävän" vasta-aineiden kykyä tappaa bakteereja. Täydennyksen tiedetään olevan tärkeä rooli puolustuksessa monia tarttuvia mikro-organismeja vastaan.

Sen suojatoiminnon tärkeimmät osat ovat: 1) opsoniinien tuotanto - molekyylejä, jotka lisäävät makrofagien ja neutrofiilien kykyä fagosytoosiin; 2) anafylatoksiinien tuotanto - peptidit, jotka aiheuttavat paikallisia ja systeemisiä tulehdusreaktioita; 3) mikro-organismien suora tappaminen.

Muita tärkeitä komplementtitoimintoja tunnetaan, kuten antigeenispesifisten immuunivasteiden tehostaminen ja homeostaasin (kehon stabiilisuuden) ylläpitäminen poistamalla immuunikomplekseja ja kuolleita tai kuolevia soluja. Tiedämme myös, että komplementin aktivaation häiriintyminen voi johtaa solu- ja kudosvaurioihin kehossa.

Komplementtikomponentit syntetisoidaan maksassa, samoin kuin tulehdusvasteeseen osallistuvat solut. Kaikkien komplementtiproteiinien pitoisuus kiertävässä veressä on noin 3 mg/ml. (Vertailuksi: IgG-pitoisuus veressä on noin 12 mg/ml) Joidenkin komplementin komponenttien pitoisuudet ovat korkeita (esimerkiksi noin 1 mg/ml C3:lle), kun taas muita komponentteja (kuten tekijä D ja C2) on läsnä jälkiä..

Täydennä aktivointireittejä

Aktivoinnin yhteydessä yksittäiset komponentit jaetaan fragmenteiksi, jotka on merkitty pienillä kirjaimilla. Pienempi jaetuista fragmenteista on yleensä merkitty kirjaimella "a", suurempi - "b". Kuitenkin historiallisesti suurempaa pilkottua C2-fragmenttia kutsutaan yleensä C2a:ksi ja pienempään C2b:ksi. (Joissakin teksteissä ja artikkeleissa C2-komplementtikomponenttien fragmentit on kuitenkin merkitty käänteisesti.) Myös muut katkaisufragmentit on merkitty pienillä kirjaimilla, esimerkiksi C3d.

Komplementin aktivoimiseen on kolme reittiä: klassinen, lektiini ja vaihtoehto.

Jokaisen aktivointipolun alkuun on ominaista omat komponenttinsa ja tunnistusprosessinsa, mutta myöhemmissä vaiheissa kaikissa kolmessa tapauksessa käytetään samoja komponentteja. Seuraavassa käsitellään kunkin aktivointireitin ominaisuuksia ja niitä aktivoivia aineita.

klassisella tavalla

Muita aktivaattoreita ovat tietyt virukset, kuolleet solut ja solunsisäiset kalvot (esim. mitokondriot), immunoglobuliiniaggregaatit ja β-amyloidi, jota löytyy Alzheimerin taudin plakeista. C-reaktiivinen proteiini on akuutin vaiheen proteiini - tulehdusvasteen komponentti; se kiinnittyy monien bakteerien (esim. Streptococcus pneumoniae) pinnalla ekspressoituvaan ja aktivoi myös klassisen reitin.

Klassinen reitti käynnistyy, kun C1 kiinnittyy vasta-aineeseen antigeeni-vasta-ainekompleksissa, kuten vasta-aineeseen, joka on sitoutunut bakteerin pinnalla ekspressoituvaan antigeeniin (kuva 13.1). Komponentti C1 on kolmen eri proteiinin kompleksi: Clq (sisältää kuusi identtistä alakomponenttia), joka liittyy kahteen molekyyliin (kummassakin on kaksi) - Clr ja Cls. Cl:n aktivoituessa sen pallomaiset alueet - Clq:n alakomponentit - sitoutuvat Clq-spesifiseen alueeseen joko yhden IgM:n tai kahden antigeeniin liittyvän lähekkäin olevan IgG-molekyylin Fc-fragmenteissa (IgG:n sitoutuminen on esitetty kuvassa 13.1).

Siten IgM- ja IgG-vasta-aineet ovat tehokkaita komplementtiaktivaattoreita. Ihmisen immunoglobuliinit, joilla on kyky sitoutua Cl:aan ja aktivoida sitä, ovat tämän kyvyn alenevassa järjestyksessä: IgM>> IgG3> IgG 1 » IgG2. Immunoglobuliinit IgG4, IgD, IgA ja IgE eivät ole vuorovaikutuksessa Clq:n kanssa, eivät korjaa tai aktivoi sitä, ts. älä aktivoi komplementtia klassisen reitin kautta.

Kun C1 sitoutuu Cls-antigeeni-vasta-ainekompleksiin, se saa entsymaattisen aktiivisuuden. Tämä aktiivinen muoto tunnetaan nimellä Cls-esteraasi. Se jakaa klassisen polun seuraavan komponentin - C4 - kahteen osaan: C4a ja C4b. Pienempi osa - C4a - jää liuenneeseen tilaan ja C4b sitoutuu kovalenttisesti bakteerin tai muun aktivoivan aineen pintaan.

Solun pintaan kiinnittynyt C4b:n osa sitoutuu sitten C2:een, jonka Cls pilkkoo. Kun C2 pilkotaan, saadaan C2b-fragmentti, joka pysyy liuenneessa tilassa, ja C2a. C2a puolestaan ​​kiinnittyy C4b:hen solun pinnalla muodostaen C4b2a-kompleksin. Tätä kompleksia kutsutaan klassiseksi polun C3-konvertaasiksi, koska, kuten näemme myöhemmin, tämä entsyymi pilkkoo seuraavan komponentin, C3:n.

lektiinireitti

Kuvassa Kuva 13.1 näyttää, kuinka bakteerien mannoositähteet sitoutuvat kiertävään mannoosia sitovaan lektiinikompleksiin (MBL), rakenteeltaan samanlainen kuin klassisen reitin Clq) ja kahteen siihen liittyvään proteaasiin, ns. mannoosiin liittyvät seriiniproteaasit (MASP-1 ja -2). Tämä sitoutuminen aktivoi MAP-1:n pilkkomaan myöhemmin klassisen komplementtireitin komponentit, C4 ja C2, muodostaen C4b2a:n, klassisen polun C3-konvertaasin, bakteerin pinnalle. Ja MASP-2:lla on kyky pilkkoa C3 suoraan. Siten lektiinireitti C3-aktivaatiovaiheen jälkeen on samanlainen kuin klassinen.

Vaihtoehtoinen polku

Aktivointi tapahtuu spesifisten vasta-aineiden puuttuessa. Siten vaihtoehtoinen komplementin aktivaatioreitti on synnynnäisen immuunipuolustusjärjestelmän efektorihaara. Jotkut vaihtoehtoisen reitin komponentit ovat sille ainutlaatuisia (seerumitekijät B ja D ja propidiini, joka tunnetaan myös nimellä tekijä P), kun taas toiset (C3, C3b, C5, C6, C7, C8 ja C9) ovat yhteisiä klassisen reitin kanssa.

C3b-komponentti ilmaantuu vereen pieninä määrinä C3:n reaktiivisen tioliryhmän spontaanin pilkkoutumisen jälkeen. Tämä "aiemmin olemassa oleva" C3b kykenee sitoutumaan proteiinien ja hiilihydraattien hydroksyyliryhmiin, jotka ilmentyvät solun pinnoilla (katso kuva 13.1). C3b:n kerääntyminen solun pinnalle käynnistää vaihtoehtoisen reitin.

Se voi esiintyä sekä vieraassa että kehon omassa solussa; siten vaihtoehtoisen polun kannalta se on aina käynnissä. Kuitenkin, kuten alla yksityiskohtaisemmin käsitellään, kehon omat solut säätelevät vaihtoehtoisten reaktioiden kulkua, kun taas ei-itsesoluilla ei ole tällaisia ​​säätelykykyjä, eivätkä ne voi estää vaihtoehtoisen reitin myöhempien tapahtumien kehittymistä.

Riisi. 13.1. Klassisten, lektiini- ja vaihtoehtoisten polkujen lanseeraus. Jokaisen reitin aktivoitumisen ja C3-konvertaasin muodostumisen osoittaminen

Vaihtoehtoisen reitin seuraavassa vaiheessa heraproteiini, tekijä B, sitoutuu C3b:hen solun pinnalla muodostaen C3bB-kompleksin. Tekijä D pilkkoo sitten tekijän B:n, joka sijaitsee solun pinnalla C3bB-kompleksissa, jolloin syntyy Ba-fragmentti, joka vapautuu ympäröivään nesteeseen, ja Bb, joka pysyy yhteydessä C3b:hen. Tämä C3bBb on vaihtoehtoinen reitti C3 konvertaasi, joka pilkkoo C3:n C3a:ksi ja C3b:ksi.

Yleensä C3bBb liukenee nopeasti, mutta se voidaan stabiloida, kun se yhdistetään propodiinin kanssa (katso kuva 13.1). Tämän seurauksena propidiinistabiloitu C3bBb pystyy sitomaan ja pilkkomaan suuria määriä C3:a hyvin lyhyessä ajassa. Näiden kertyminen solun pinnalle muodostui nopeasti sisään suurissa määrissä C3b johtaa vaihtoehtoisen polun lähes "räjähdysmäiseen" laukaisuun. Siten propidiinin sitoutuminen C3bBb:hen luo vaihtoehtoisen polun monistussilmukan. Prodidiinin kykyä aktivoida amplifikaatiosilmukka ohjataan säätelyproteiinien vastakkaisella toiminnalla. Siksi vaihtoehtoisen polun aktivointi ei tapahdu koko ajan.

C3:n ja C5:n aktivointi

Riisi. 13.2. Komponentin C3 pilkkominen C3-konvertaasilla ja komponentin C5 pilkkominen C5-konvertaasilla klassisissa ja lektiini- (ylhäällä) ja vaihtoehtoisissa (alhaalla) reiteissä. Kaikissa tapauksissa C3 pilkkoutuu C3b:ksi, joka kerrostuu solun pinnalle, ja C3:ksi, joka vapautuu nestemäiseen väliaineeseen. Samalla tavalla C5 pilkkoutuu C5b:ksi, joka kerrostuu solun pinnalle, ja C5a:ksi, joka vapautuu nestemäiseen väliaineeseen.

C3b:n sitoutuminen C3-konvertaasiin, sekä klassisilla että vaihtoehtoisilla reiteillä, käynnistää seuraavan komponentin, C5:n, sitoutumisen ja pilkkoutumisen (katso kuva 13.2). Tästä syystä C3b:hen liittyvät C3-konvertaasit luokitellaan C5-konvertaasiksi (C4b2a3b klassisessa reitissä; C3bBb3b vaihtoehtoisesti). Kun C5 pilkkoutuu, muodostuu kaksi fragmenttia. Fragmentti C5a vapautuu liukoisessa muodossa ja on aktiivinen anafylatoksiini. C5b-fragmentti sitoutuu solun pintaan ja muodostaa ytimen sitoutumista varten terminaalisiin komplementtikomponentteihin.

terminaalin polku

Riisi. 13.3 Kalvohyökkäyskompleksin muodostuminen. Myöhäisen vaiheen komplementtikomponentit - C5b-C9 - liittyvät peräkkäin ja muodostavat kompleksin solun pinnalla. Lukuisat C9-komponentit kiinnittyvät tähän kompleksiin ja polymeroituvat muodostaen poly-C9:ää, luoden kanavan, joka kattaa solukalvon.

MAC:n muodostumisen ensimmäinen vaihe on C6:n kiinnittyminen C5b:hen solun pinnalla. C7 sitoutuu sitten C5b:hen ja C6:een ja tunkeutuu solun ulkokalvon läpi. Myöhempi C8:n sitoutuminen C5b67:ään johtaa kompleksin muodostumiseen, joka tunkeutuu syvemmälle solukalvoon. Solukalvolla C5b-C8 toimii reseptorina C9:lle, perforiinityyppiselle molekyylille, joka sitoutuu C8:aan.

Muut C9-molekyylit ovat vuorovaikutuksessa kompleksina C9-molekyylin kanssa muodostaen polymeroituneen C9:n (poly-C9). Nämä poly-C9 muodostavat kalvon läpäisevän kanavan, joka häiritsee solun osmoottista tasapainoa: ionit tunkeutuvat sen läpi ja vesi pääsee sisään. Solu turpoaa, kalvo läpäisee makromolekyylejä, jotka sitten poistuvat solusta. Tuloksena on solujen hajoaminen.

R. Koiko, D. Sunshine, E. Benjamini

JÄLKIKOULUTUKSEN Kirjeenvaihtoakatemia

JÄLKIKOULUTUKSEN Kirjeenvaihtoakatemia

K. P. Kashkin, L. N. Dmitrieva

KOMPLEMENTTIJÄRJESTELMÄN PROTEINIT: OMINAISUUDET JA BIOLOGINEN AKTIIVISUUS (Luento)

Venäjän immunologian laitos lääketieteen akatemia jatkokoulutus Venäjän federaation terveysministeriössä, Moskova

Kehon suojaaminen vierailta tekijöiltä suoritetaan monien niin kutsuttujen ei-antigeenispesifisten solu- ja humoraalisten immuniteettitekijöiden osallistuessa. Jälkimmäisiä edustavat erilaiset veren proteiinit ja peptidit. esiintyy myös muissa kehon nesteissä. Humoraalisilla antigeenispesifisillä immuniteettitekijöillä on joko itsellään antimikrobisia ominaisuuksia tai ne pystyvät aktivoimaan muita kehon immuunipuolustuksen humoraalisia ja solumekanismeja.

Vuonna 1894 V. I. Isaev ja R. Pfeiffer osoittivat, että immunisoitujen eläinten tuoreella veriseerumilla on bakteriolyyttisiä ominaisuuksia. Myöhemmin tämä antimikrobinen seerumitekijä nimettiin aleksiiniksi (kreikaksi alekso - suojaa, heijastaa) tai komplementiksi, ja se luonnehdittiin lämpölabiiliksi tekijäksi, joka varmistaa mikrobien hajoamisen immuuniseerumissa sekä vasta-aineilla herkistettyjen punasolujen hajoamisen.

Nykyajan mukaan ideoita, komplementti on seerumiproteiinien järjestelmä, joka voidaan aktivoida järjestelmän joidenkin alkukomponenttien vuorovaikutuksen seurauksena antigeeni-vasta-ainekompleksien tai muiden järjestelmää aktivoivien molekyylien kanssa.

Komplementtijärjestelmän proteiineja edustaa 13 veriplasman glykoproteiinia. Järjestelmää säätelee seitsemän veriplasmaproteiinia ja lukuisia solukalvoihin liittyviä proteiineja ja reseptoreita.

Kirjallisuudessa komplementtijärjestelmää merkitään latinalaisella kirjaimella C", kun taas yksittäisille komponenteille annetaan lisäksi arabialaiset numerot (Cl, C2, C3 jne.) tai isot kirjaimet (tekijät: B, D): myös komplementtialayksiköt. proteiinijärjestelmien pilkkoutumis- tai aktivaatiotuotteina - lisäksi pienillä latinalaisilla kirjaimilla (esimerkiksi: Clq, C3a, C3b jne.);

komplementtikomponenttien aktivoidut muodot voidaan osoittaa ylhäältä päin (Cl, C3, B jne.). Komponenttien numerointi C" vastaa niiden löydön kronologiaa, eikä se aina vastaa komponenttien osallistumisjärjestystä komplementtijärjestelmän aktivaatioreaktioon.

Komplementtijärjestelmän aktivaatio tapahtuu joidenkin veressä kiertävien komplementtijärjestelmän proteiinien vuorovaikutuksen seurauksena aktivoivien aineiden kanssa. Tällainen vuorovaikutus muuttaa vastaavien komplementtikomponenttien molekyylien konformaatiorakennetta niin, että proteiinimolekyylit avaavat alueita, jotka voivat olla vuorovaikutuksessa järjestelmän myöhempien komponenttien kanssa, kiinnittää ne ja joskus jakaa ne.

Tämä "kaskadi"-tyyppinen aktivaatio on ominaista sekä komplementtijärjestelmälle että monille muille veren proteiinijärjestelmille. Kun komplementtijärjestelmä aktivoituu, plasmaliukoisia natiivikomplementtiproteiineja "kulutetaan" ja ne kiinnittyvät erilaisiin liukenemattomiin kantajiin (molekyylien aggregaatit, solupinnat jne.).

Klassinen komplementtijärjestelmän aktivointireitti

Kaksi pääasiallista komplementin aktivaatioreittiä tunnetaan - klassinen, joka löydettiin ensin, ja vaihtoehtoinen, joka perustettiin myöhemmin. Klassinen reitti eroaa vaihtoehtoisesta siinä, että järjestelmän aktivoitumisen käynnistää komplementin Clq-alikomponentti, joka johtuu Clq:n vuorovaikutuksesta konformaatioltaan muuttuneen IgG- ja IgM-veren Fc-fragmentin kanssa. IgG:n ja IgM:n Fc-fragmenttien konformaatiomuutoksia tapahtuu, kun nämä veren immunoglobuliinit ovat vuorovaikutuksessa antigeenien kanssa, sekä keinotekoisesti immunoglobuliinien termisen (63 °C, 10 min) tai kemiallisen (diatsobentsidiini) käsittelyn seurauksena.

Riippuen yksittäisten komplementin komponenttien roolista aktivaatioprosessissa ja järjestelmän toiminnan varmistamisessa, komplementtiproteiinit voidaan jakaa useisiin lohkoihin: tunnistava (Cl), aktivoiva järjestelmä (C2, C4, C3) ja hyökkäävät solukalvoihin. (C5, C6, C7, C8, C9). Näihin lohkoihin sisältyvien proteiinien ominaisuudet on yhteenveto taulukossa. I. Komplementtijärjestelmän aktivointi klassisella tavalla alkaa komplementin Clq-alikomponentilla, konformaatiomuutoksilla molekyyleissä, jotka "laukaisee" tämän prosessin (kuvio 1). Clq on seerumin glykoproteiini, joka on rakennettu 18 kolmen tyypin polypeptidiketjusta: A, B ja C. Ketjut A, B ja C ketjujen N-päästä tuodaan yhteen muodostaen kuusi pallomaista päätä. Itse A-, B- ja C-ketjut pitävät yhdessä disulfidisidokset muodostaen kuusi kollageenin kaltaista kolmoiskierrettä. Kaikkien kuuden Clq-kierteen polypeptidiketjujen C-päät pidetään yhdessä. Clq-molekyylin muoto muistuttaa nilviäistä, jossa on kuusi lonkeroa (kuva 2). Kuten kollageeni, Clq sisältää suuria määriä glysiiniä, hydroksiproliinia ja hydroksilysiiniä. Noin 8 % Clq:n massasta koostuu hiilihydraateista, joista glykosyyligalaktosyylitähteet ovat vallitsevia. Clq:lla ei ole entsymaattista aktiivisuutta, mutta kuuden kollageenin kaltaisen kolmikierteisen filamenttinsa - "lonkeroiden" - avulla se on vuorovaikutuksessa sekä veressä kiertävien komplementin C1r- että Cls-alakomponenttien kompleksien kanssa (filamenttien osuudet pallomaisten päiden välillä ja Clq-molekyylin keskusosa) ja konformaatioltaan muuttuneiden IgG- ja IgM-molekyylien Fc-alueet (pallomaiset päät kuuden Clq-juosteen vapaissa päissä). Verestä eristettynä komplementin Clr-komponentti on dimeeri (C1Gs), joka dissosioituu kahdeksi monomeeriseksi C1g-molekyyliksi pH:ssa 5,0. Jokaista C1r-monomeeriä edustaa 688 aminohappotähteen polypeptidiketju. Monomeerin polypeptidiketju muodostaa yhden domeenin molekyylin päässä. Dimerisoitumisen aikana monomeerien kosketussitoutumiskohta sijaitsee näiden domeenien välissä siten, että C1r3-dimeerillä on epäsymmetrinen "X"-muoto. Aktivoitu C1r2 on seriiniproteaasi ja aktiivisen

Riisi. 1. Klassinen tapa aktivoida komplementtijärjestelmä.

a - komplementtikomponentit vesifaasissa; b- komplementtikomponentit, immobilisoitu solukalvoilla; Ag - antigeenit solukalvolla;klo- vasta-aineita vastaavat IgM- ja IgG-luokkien antigeenit; UNIKKO. - kalvohyökkäyskompleksi.

Komplementti on yksi kehon tärkeimmistä monitoiminnallisista järjestelmistä. Toisaalta sitä voidaan pitää vasta-aineriippuvaisten reaktioiden pääasiallisena vaikuttajana. Se ei osallistu ainoastaan ​​lyyttisiin ja bakterisidisiin reaktioihin, vaan myös muihin vasta-aineriippuvaisiin vaikutuksiin, joista fagosytoosin lisääntyminen on yksi sen tärkeimmistä toiminnoista in vivo. Toisaalta komplementti toimii pääjärjestelmänä - tulehdusreaktioiden vahvistimena. On mahdollista, että evoluution kannalta tämä on sen pääasiallinen (ensisijainen) tehtävä, eikä sitä ole ollenkaan tarpeen yhdistää vasta-aineisiin ja muihin immunologisiin mekanismeihin.
Keskeinen tapahtuma komplementin aktivaatioprosessissa on C3-komponentin pilkkominen klassista (nimetty vain siksi, että se löydettiin ensin, eikä sen poikkeuksellisen merkityksen vuoksi) ja vaihtoehtoisia reittejä pitkin. Toinen peruspiste on prosessin mahdollinen syvyys: pysähdykset
onko se C3:n halkeamisvaiheessa, samalla kun se tarjoaa useita biologisia vaikutuksia, tai syvenee edelleen (C5:stä C9:ään). Aktivaation viimeistä vaihetta kutsutaan usein terminaaliksi, lopulliseksi (membraanihyökkäys), se on yleinen, identtinen klassisille ja vaihtoehtoisille reiteille, ja siihen liittyy komplementin lyyttinen toiminta.
Tällä hetkellä ainakin 20 plasmaproteiinia on yhdistetty komplementtijärjestelmään. Periaatteessa ne on jaettu 3 ryhmään. Klassiseen aktivaatioreittiin ja viimeiseen (kalvohyökkäys)vaiheeseen osallistuvat komponentit on merkitty Clq:ksi, Clr:ksi, C1, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8 ja C9. Vaihtoehtoiseen aktivaatioreittiin osallistuvia proteiineja kutsutaan tekijöiksi ja niitä merkitään C, D, R. Lopuksi erotetaan ryhmä proteiineja, jotka säätelevät reaktion voimakkuutta, tai ryhmä kontrolliproteiineja: ne sisältävät C1-inhibiittorin. (C1INH), C3b-inaktivaattori (C3bINa), pIH-tekijä - C4 - BP, anafylotoksiinin estäjä. Pääkomponenttien entsymaattisesta pilkkomisesta syntyvät fragmentit on merkitty pienillä kirjaimilla (esimerkiksi C3, C3b, C3d, C5a jne.). Entsymaattista aktiivisuutta omaavien komponenttien tai fragmenttien osoittamiseksi palkki asetetaan niiden symbolien päälle, esimerkiksi Cl, C42, C3bBb.
Seuraava on yksittäisten komplementtikomponenttien pitoisuus veriseerumissa:
Komponenttipitoisuus, µg/ml
klassisella tavalla
C1 70
C1 34
C1 31
С4 600
C2 25
SZ 1200
Vaihtoehtoinen polku
Kiinteistö 25
Tekijä B 200
Tekijä D 1
Kalvohyökkäyskompleksi
C5 85
C6 75
C7 55
C8 55
C9 60
Säätelyproteiinit
C1-estäjä 180
Tekijä H 500
Tekijä I 34
Komplementtijärjestelmä on yksi "laukaisuentsyymeistä".
veren hyytymisjärjestelmä, fibrinolyysi ja kiniinien muodostuminen. Sille on ominaista nopea ja nopeasti lisääntyvä vaste stimulaatioon. Tämä vahvistus (amplifikaatio) johtuu kaskadiilmiöstä, jolle on tunnusomaista se, että yhden reaktion tuotteet ovat katalyyttejä seuraavalle reaktiolle. Tällainen kaskadi voi olla lineaarinen, yksisuuntainen (esim. klassinen komplementtireitti) tai sisältää palautesilmukoita (vaihtoehtoinen reitti). Siten molemmat variantit tapahtuvat komplementtijärjestelmässä (kaavio 1).
Klassisen reitin aktivoivat immuunikompleksit

antigeeni - vasta-aine, joka sisältää IgM:n, IgG:n antigeeneinä (alaluokat 3, 1, 2; ne on järjestetty alenevaan aktiivisuuden järjestykseen). Lisäksi IgG-aggregaatit, CRP, DNA ja plasmiini voivat aktivoida klassisen reitin. Prosessi alkaa C1:n aktivaatiolla, joka koostuu 3 komponentista Clq, Clr, Cls. Clq (suhteellinen molekyylimassa 400), on erikoinen rakenne: 6 alayksikköä kollageenisauvalla ja ei-kollageenipäällä, 6 sauvaa on yhdistetty päätä vastapäätä olevaan molekyylin päähän. Päässä on kohdat kiinnittymiselle vasta-ainemolekyyleihin, kun taas C1G:n ja Cls:n kiinnityskohdat sijaitsevat kollageenisauvissa. Kun Clq on kiinnittynyt AT:hen, C1r muuttuu C1r:ksi, aktiiviseksi proteaasiksi, konformatiivisilla transformaatioilla. pilkkoo Cls:n muuttamalla koko kompleksin C1-seriiniesteraasiksi. Jälkimmäinen jakaa C4:n kahdeksi fragmentiksi - C4a:ksi ja C4b:ksi ja C2:n C2a:ksi ja C2b:ksi. Tuloksena oleva C4b2b(a)-kompleksi on aktiivinen entsyymi, joka katkaisee C3-komponentin (klassisen reitin C3-konvertaasi); joskus sitä kutsutaan nimellä C42.
Klassista reittiä säätelee C1-inhibiittori (C1INH), joka estää C1r:n ja Cls:n aktiivisuutta sitoutumalla palautumattomasti näihin entsyymeihin. On havaittu, että C1INH vähentää myös kallikreiinin, plasmiinin ja Hageman-tekijän aktiivisuutta. Tämän inhibiittorin synnynnäinen puutos johtaa C4:n ja C2:n hallitsemattomaan aktivaatioon, joka ilmenee synnynnäisenä turvotuksen estona.
Vaihtoehtoinen (properdiini) reitti koostuu sarjasta peräkkäisiä reaktioita, jotka eivät sisällä Cl-, C4- ja C2-komponentteja ja jotka kuitenkin johtavat C3:n aktivoitumiseen. Lisäksi nämä reaktiot johtavat lopullisen kalvohyökkäysmekanismin aktivoitumiseen. Tämän reitin aktivoinnin käynnistävät gram-negatiiviset bakteerit, endotoksiini, jotkut polysakkaridit, kuten inuliini ja tsymosaani, IgA:ta tai IgG:tä sisältävät immuunikompleksit (IC) ja jotkut bakteerit ja sienet (esim. Staf. epidermis, Candida albicans). Reaktiossa on mukana neljä komponenttia: tekijät D ja B, C3 ja propidiini (P). Tässä tapauksessa tekijä D (entsyymi) on samanlainen kuin klassisen reitin Cls, C3 ja tekijä B ovat vastaavasti samanlaisia ​​kuin C4- ja C2-komponentit. Tämän seurauksena muodostuu vaihtoehtoinen reittikonvertaasi C3bBb. Tuloksena oleva kompleksi on äärimmäisen epästabiili, ja toimintonsa suorittamiseksi se stabiloidaan propidiinilla, jolloin muodostuu monimutkaisempi C3bBbF-kompleksi. Vaihtoehtoisen reitin säätelyproteiinit ovat piH ja C3b-inaktivaattori (C3JNA). Edellinen sitoutuu C3b:hen ja muodostaa sitoutumiskohdan inaktivaattorille (C3bINA). Näiden tekijöiden tai niiden geneettisen puutteen keinotekoinen poistaminen, jonka olemassaolo on hiljattain todettu ihmisillä, johtaa vaihtoehtoisen reitin hallitsemattomaan aktivoitumiseen, mikä voi mahdollisesti johtaa C3:n tai tekijän B:n täydelliseen ehtymiseen.
Päätekalvon hyökkäysmekanismi. Kuten jo mainittiin, molemmat reitit konvergoivat C3-komponenttiin, joka aktivoituu jommallakummalla tuloksena olevista C42- tai C3bBb-konvertaasista. varten
C5-konvertaasin muodostuminen vaatii C3:n lisämäärän pilkkomista. Solun pinnalle sitoutunut C3b ja vapaa B, P tai p1H muodostavat paikan C5:n sitoutumiselle ja tekevät jälkimmäisen herkän minkä tahansa C3-konvertaasin proteolyysille. Samaan aikaan pieni peptidi C5a katkaistaan ​​C5:stä ja jäljellä oleva suuri C5b kiinnittyy solukalvo ja siinä on tontti la. Seuraavaksi komponentit C7, C8, C9 kiinnitetään peräkkäin. Tämän seurauksena muodostuu stabiili kalvon läpi kulkeva kanava, joka tarjoaa ionien ja veden kaksisuuntaisen liikkeen solun bilipidikerroksen läpi. Kalvo vaurioituu ja solu kuolee. Joten erityisesti muukalaisten mikro-organismien tappaminen suoritetaan.
Komplementin aktivoitumisen aikana muodostuu joukko fragmentteja, peptidejä, joilla on tärkeä rooli tulehdusprosesseissa, fagosytoosissa ja allergisissa reaktioissa.
Siten C4:n ja C2:n pilkkoutuminen Cls:n avulla johtaa verisuonten läpäisevyyden lisääntymiseen ja on C1-estäjän puutteeseen liittyvän synnynnäisen anti-edeeman patogeneesin taustalla. Peptideillä C3a ja C5a on anafylotoksiinin ominaisuuksia. Liittymällä syöttösoluihin ja basofiileihin ne saavat aikaan histamiinin vapautumisen. Sitoutumalla verihiutaleisiin C3 aiheuttaa serotoniinin erittymistä. C3a:n ja C5a:n anafylotoksinen aktiivisuus tuhoutuu helposti karboksipeptidaasi B:llä, joka katkaisee arginiinin näistä peptideistä. Tuloksena saadut tuotteet saavat kemoattraktanttien ominaisuudet suhteessa polymorfonukleaarisiin soluihin, eosinofiileihin ja monosyytteihin. C5i67-kompleksi, jolla ei ole hemolyyttisiä ominaisuuksia, ja B-fragmentti aiheuttavat kemotaksista vain polymorfonukleaarisissa leukosyyteissä. Normaali ihmisen seerumi sisältää CFi-tekijän, joka estää C5a:n aktiivisuutta suhteessa polymorfonukleaarisiin soluihin, mikä eliminoi sen kyvyn stimuloida lysosomaalisten entsyymien vapautumista. Sarkoidoosia ja Hodgkinin tautia sairastavilla potilailla on ylimääräinen CFi. Tämä saattaa selittää näiden solujen toimintahäiriön. Toinen C3b-peptidi on vahva opsoniini polymorfonukleaarisille soluille (PMN) ja makrofageille. Tämän peptidin reseptoreita on löydetty myös muista soluista (monosyyteistä ja B-lymfosyyteistä), mutta niiden merkitys näiden solujen toiminnalle on edelleen epäselvä. Immuunikompleksiin kuuluvan lymfosyyttien komplementin sitoutumisella voi olla merkitystä ensisijaisen immuunivasteen muodostumisessa.
Komplementtijärjestelmän tutkimuksella kliinisessä käytännössä voidaan diagnosoida sairaus, määrittää prosessin aktiivisuus ja arvioida hoidon tehokkuutta. Seerumin komplementin taso kullakin hetkellä riippuu sen komponenttien synteesin, katabolian ja kulutuksen tasapainosta.
Komplementin hemolyyttisen aktiivisuuden alhaiset arvot voivat heijastaa yksittäisten komponenttien riittämättömyyttä tai sen pilkkoutumistuotteiden läsnäoloa verenkierrossa. Se on myös pidettävä mielessä
että intensiivistä paikallista komplementin kulutusta sellaisilla alueilla kuin keuhkopussi, nivelontelot, ei saa yhdistää komplementin ja seerumin tason muutokseen. Esimerkiksi joillakin nivelreumapotilailla seerumin komplementtitaso voi olla normaali, kun taas nivelnesteessä se voi laskea jyrkästi sen aktiivisen kulutuksen vuoksi. Komplementin määrittäminen nivelnesteestä on erittäin tärkeää diagnoosin kannalta.
Synnynnäiset komplementin puutteet. Komplementin puutosten periytyminen on autosomaalista resessiivistä tai kodominanttia, joten heterotsygooteissa on noin 50 %. normaali taso täydentävät komponentteja. Useimmissa tapauksissa varhaisten aloituskomponenttien (C1, C4, C2) synnynnäiset puutteet liittyvät systeemiseen lupus erythematosukseen. Yksilöt, joilla on C-komponentin puutos, ovat alttiita toistuville pyogeenisille infektioille. Terminaalikomponenttien puutteisiin liittyy lisääntynyt herkkyys gonokokki- ja meningokokki-infektioille. Näiden komplementtipuutteiden yhteydessä esiintyy myös systeemistä lupus erythematosusta, mutta harvemmin. Yleisin on synnynnäinen C2-puutos. Tämän ominaisuuden homotsygoottinen puutos löytyy useista autoimmuunisairauksista, mukaan lukien lupuksen kaltaiset sairaudet, Schonlein-Henochin tauti, glomerulonefriitti ja dermatomyosiitti. Tämän ominaisuuden suhteen homotsygoottiset yksilöt eivät osoita lisääntynyttä alttiutta infektioille, jos vaihtoehtoinen aktivaatioreitti toimii normaalisti. Homotsygootteja, joilla oli C2-puutos, löydettiin käytännössä terveistä ihmisistä.
Heterotsygoottinen C2-puutos voi liittyä juveniiliin nivelreumaan ja systeemiseen lupus erythematosukseen. Perhetutkimukset ovat osoittaneet, että C2- ja C4-puutteet liittyvät tiettyihin HLA-haplotyyppeihin.
Komplementtijärjestelmän säätelyproteiinien puutteella voi myös olla kliinisiä ilmentymiä. Siten synnynnäisessä C3INA-puutoksessa havaitaan samanlainen kliininen kuva kuin C3-puutteessa, koska jälkimmäisen saaminen vaihtoehtoista reittiä pitkin muuttuu hallitsemattomaksi.

DIA 1

Luento numero 4. Luontaisen immuniteetin humoraaliset tekijät

1. Täydennysjärjestelmä

2. Tulehduksen akuutin vaiheen proteiinit

3. Biogeeniset amimnit

4. Lipidivälittäjät

5. Sytokiinit

6. Interferonit

DIA 2

Luontaisen immuniteetin humoraalinen komponentti Sitä edustavat useat toisiinsa liittyvät järjestelmät - komplementtijärjestelmä, sytokiiniverkosto, bakterisidiset peptidit sekä tulehdukseen liittyvät humoraaliset järjestelmät.

Useimpien näiden järjestelmien toiminta perustuu jompaankumpaan kahdesta periaatteesta - kaskadista ja verkkosta. Kaskadiperiaatteen mukaan toimii komplementtijärjestelmä, jonka aktivoituessa tapahtuu tekijöiden peräkkäinen osallistuminen. Tässä tapauksessa kaskadireaktioiden vaikutukset eivät näy vain aktivaatioreitin lopussa, vaan myös välivaiheissa.

Verkkoperiaate on ominaista sytokiinijärjestelmälle ja ehdottaa mahdollisuutta järjestelmän eri komponenttien samanaikaiseen toimintaan. Tällaisen järjestelmän perusta on läheinen suhde, keskinäinen vaikutus ja verkkokomponenttien merkittävä vaihdettavuus.

DIA 3

Täydentää- Veriseerumin monimutkainen proteiinikompleksi.

Komplementtijärjestelmä koostuu 30 proteiinia (komponentteja tai ryhmittymiä, täydentävät järjestelmät).

Aktivoitu komplementtijärjestelmä johtuen kaskadiprosessista: edellisen reaktion tuote toimii seuraavan reaktion katalyyttinä. Lisäksi kun komponentin osa aktivoidaan, sen halkeaminen tapahtuu viidessä ensimmäisessä komponentissa. Tämän jaon tuotteet on merkitty komplementtijärjestelmän aktiiviset fraktiot.

1. Suuremmat palaset(merkitty kirjaimella b), joka muodostuu inaktiivisen fraktion pilkkoutumisen aikana, jää solun pinnalle - komplementin aktivaatio tapahtuu aina mikrobisolun pinnalla, mutta ei sen omissa eukaryoottisoluissa. Tämä fragmentti saa entsyymin ominaisuudet ja kyvyn vaikuttaa seuraavaan komponenttiin aktivoimalla sen.

2. Pienempi fragmentti(merkitty kirjaimella a) on liukoinen ja "lähtee" nestefaasiin, ts. veren seerumiin.

Komplementtijärjestelmän murto-osat on merkitty eri tavalla.

1. Yhdeksän - ensimmäiset löydetyt - komplementtijärjestelmän proteiinia merkitty kirjaimella C(alkaen Englanninkielinen sana täydennys) vastaavalla numerolla.

2. Komplementtijärjestelmän jäljellä olevat fraktiot nimetään muut latinalaiset kirjaimet tai niiden yhdistelmiä.

DIA 4

Täydennä aktivointireittejä

On olemassa kolme komplementtiaktivaatioreittiä: klassinen, lektiini ja vaihtoehtoinen.

DIA 5

1. klassisella tavalla komplementin aktivointi on tärkein. Mukana tähän komplementin aktivaatioreittiin vasta-aineiden päätehtävä.

Täydennä aktivointia klassisen reitin kautta laukaisee immuunikompleksin: antigeeni-immunoglobuliinikompleksi (luokka G tai M). Vasta-aineen paikka voi "ottaa" C-reaktiivinen proteiini- Tällainen kompleksi aktivoi myös komplementin klassista reittiä pitkin.

Klassinen komplementin aktivaatioreitti toteutettu seuraavalla tavalla.

A. Ensiksi fraktio C1 aktivoituu: se kerätään kolmesta alafraktiosta (C1q, C1r, C1s) ja muunnetaan entsyymiksi C1-esteraasi(С1qrs).

b. C1-esteraasi jakaa C4-fraktion.

V. Aktiivinen fraktio C4b sitoutuu kovalenttisesti mikrobisolujen pintaan - täällä liittyy C2-ryhmään.

d. Fraktio C2 kompleksissa fraktion C4b kanssa pilkkoutuu C1-esteraasin avulla aktiivisen fraktion С2b muodostuminen.

e. Aktiiviset fraktiot C4b ja C2b yhdessä kompleksissa - С4bС2b- jolla on entsymaattista aktiivisuutta. Tämä ns Klassisen polun C3-konvertaasi.

e. C3-konvertaasi jakaa C3-osuuden, kerään suuria määriä aktiivista fraktiota C3b.

ja. Aktiivinen fraktio С3b liittyy C4bC2b-kompleksiin ja muuttaa sen C5-konvertaasi(С4bС2bС3b).

h. C5-konvertaasi jakaa C5-fraktion.

Ja. Tuloksena oleva aktiivinen fraktio C5b liittyy C6-ryhmään.

j. C5bC6-kompleksi liittyy C7-ryhmään.

l. Kompleksi С5bС6С7 upotettuna mikrobisolukalvon fosfolipidikaksoiskerrokseen.

m. Tähän kompleksiin proteiini C8 liittyy Ja proteiini C9. Tämä polymeeri muodostaa mikrobisolun kalvoon huokosen, jonka halkaisija on noin 10 nm, mikä johtaa mikrobin hajoamiseen (koska sen pinnalle muodostuu monia tällaisia ​​huokosia - yhden C3-konvertaasiyksikön "aktiivisuus" johtaa noin 1000 huokosen ilmestymiseen). Monimutkainen С5bС6С7С8С9, kutsutaan komplementin aktivoitumisen seurauksena memran-hyökkäyskompleksi(UNIKKO).

DIA 6

2. lektiinireitti Komplementin aktivoitumisen laukaisee normaalin veren seerumiproteiinin - mannaania sitovan lektiinin (MBL) - kompleksi mikrobisolujen pintarakenteiden hiilihydraattien kanssa (jossa on mannoosijäämiä).

DIA 7

3. Vaihtoehtoinen polku Komplementin aktivaatio alkaa aktiivisen C3b-fraktion kovalenttisella sitoutumisella - jota on aina läsnä veren seerumissa C3-fraktion spontaanin pilkkomisen seurauksena, joka tapahtuu täällä jatkuvasti - ei kaikkien, vaan joidenkin mikro-organismien pintamolekyyleihin.

1. Jatkokehitys kehittää seuraavalla tavalla.

A. C3b sitoo tekijän B muodostaen C3bB-kompleksin.

b. Liittyy C3b:hen tekijä B toimii tekijän D substraattina(seerumin seriiniproteaasi), joka pilkkoo sen muodostaen aktiivisen kompleksin С3bВb. Tällä kompleksilla on entsymaattista aktiivisuutta, se on rakenteellisesti ja toiminnallisesti homologinen klassisen reitin C3-konvertaasin (C4bC2b) kanssa ja on ns. C3-konvertaasi vaihtoehtoinen reitti.

V. Vaihtoehtoisen reitin C3-konvertaasi itsessään on epävakaa. Vaihtoehtoinen komplementtiaktivaatioreitti jatkaa onnistuneesti tätä entsyymiä stabiloitu tekijä P:llä(properdiini).

2. Perus toiminnallinen ero Vaihtoehtoinen tapa komplementin aktivoimiseksi klassiseen verrattuna on nopea vaste taudinaiheuttajalle: koska se ei vie aikaa spesifisten vasta-aineiden kerääntymiseen ja immuunikompleksien muodostumiseen.

On tärkeää ymmärtää, että sekä klassiset että vaihtoehtoiset komplementtiaktivaatioreitit toimivat rinnakkain, myös vahvistavat (eli vahvistavat) toisiaan. Toisin sanoen komplementtia ei aktivoida "joko klassisen tai vaihtoehtoisen", vaan "sekä klassisen että vaihtoehtoisen" aktivointipolun kautta. Tämä, lisättynä lektiiniaktivaatioreitti, on yksittäinen prosessi, jonka eri komponentit voivat yksinkertaisesti ilmetä eri määrin.

DIA 8

Komplementtijärjestelmän toiminnot

Komplementtijärjestelmällä on erittäin tärkeä rooli isännän puolustuksessa patogeenejä vastaan.

1. Komplementtijärjestelmä on mukana mikro-organismien inaktivointi, sis. välittää vasta-aineiden vaikutusta mikrobeihin.

2. Komplementtijärjestelmän aktiiviset fraktiot aktivoi fagosytoosia (opsoniinit - C3b ja C5b).

3. Komplementtijärjestelmän aktiiviset fraktiot ovat mukana tulehdusvasteen muodostuminen.

DIA 9

Aktiiviset komplementtifraktiot C3a ja C5a ovat nimeltään anafylotoksiinit, koska ne osallistuvat muun muassa allergiseen reaktioon, jota kutsutaan anafylaksiaksi. Vahvin anafylotoksiini on C5a. Anafylotoksiinit toimia makro-organismin eri soluissa ja kudoksissa.

1. Niiden vaikutus syöttösolut aiheuttaa degranulaatiota.

2. Anafylotoksiinit vaikuttavat myös sileät lihakset saada ne supistumaan.

3. Ne toimivat myös aluksen seinä: aiheuttaa endoteelin aktivoitumista ja lisää sen läpäisevyyttä, mikä luo olosuhteet nesteen ja verisolujen ekstravasaatiolle (ulostulolle) verisuonikerroksesta tulehdusreaktion kehittyessä.

Lisäksi anafylotoksiinit ovat immunomodulaattorit, eli ne toimivat immuunivasteen säätelijöinä.

1. C3a toimii immunosuppressorina (eli suppressoi immuunivastetta).

2. C5a on immunostimulantti (eli tehostaa immuunivastetta).

DIA 10

Akuutin vaiheen proteiinit

Jotkut synnynnäisen immuniteetin humoraaliset reaktiot ovat tarkoitukseltaan samanlaisia ​​kuin adaptiiviset immuniteettireaktiot, ja niitä voidaan pitää niiden evolutionaarisina edeltäjinä. Tällaisilla synnynnäisen immuniteetin vasteilla on etu adaptiiviseen immuniteettiin verrattuna kehityksen nopeudessa, mutta niiden haittana on spesifisyyden puute antigeeneille. Muutamia synnynnäisen ja adaptiivisen immuniteetin vasteita, jotka ovat samankaltaisia ​​tuloksissa, käsiteltiin edellä komplementtia käsittelevässä osassa (vaihtoehtoinen ja klassinen komplementin aktivaatio). Toista esimerkkiä käsitellään tässä osiossa: akuutin vaiheen proteiinit nopeutetussa ja yksinkertaistetussa versiossa toistavat joitain vasta-aineiden vaikutuksia.

Akuutin vaiheen proteiinit (reagenssit) ovat ryhmä hepatosyyttien erittämiä proteiineja. Tulehduksen aikana akuutin vaiheen proteiinien tuotanto muuttuu. Synteesin lisääntyessä proteiineja kutsutaan positiivisiksi, ja synteesin vähentyessä niitä kutsutaan tulehduksen akuutin vaiheen negatiivisiksi reaktantteiksi.

Akuutin vaiheen eri proteiinien seerumipitoisuuden muutosten dynamiikka ja vakavuus tulehduksen kehittymisen aikana ei ole sama: C-reaktiivisen proteiinin ja seerumin amyloidi P:n pitoisuus kasvaa erittäin voimakkaasti (kymmeniä tuhansia kertoja) - nopeasti ja lyhyesti (käytännössä normalisoituu 1. viikon loppuun mennessä); haptoglobiinin ja fibrinogeenin tasot nousevat heikommin (satoja kertoja) tulehdusreaktion 2. ja 3. viikolla. Tässä esityksessä ovat mukana vain positiiviset lähtöaineet immuuniprosessit.

DIA 11

Tehtyjen toimintojen mukaan erotetaan useita akuutin vaiheen proteiinien ryhmiä.

TO kuljetusproteiinit sisältävät prealbumiinin, albumiinin, orosomukoidin, lipokaliinit, haptoglobiinin, transferriinin, mannoa sitovat ja retinolia sitovat proteiinit jne. Ne toimivat metaboliittien, metalli-ionien ja fysiologisesti aktiivisten tekijöiden kantajina. Tämän ryhmän tekijöiden rooli kasvaa merkittävästi ja muuttuu laadullisesti tulehduksen aikana.

Toinen ryhmä muodostuu proteaasit(trypsinogeeni, elastaasi, katepsiinit, grantsyymit, tryptaasit, kymaasit, metalloproteinaasit), joiden aktivoituminen on välttämätöntä monien tulehdusvälittäjien muodostumiselle sekä efektoritoimintojen, erityisesti tappajatoiminnon, toteuttamiselle. Proteaasien (trypsiini, kymotrypsiini, elastaasi, metalloproteinaasit) aktivaatiota tasapainottaa niiden inhibiittorien kertyminen. α2-makroglobuliini osallistuu eri ryhmien proteaasien aktiivisuuden suppressioon.

Listattujen lisäksi akuutin vaiheen proteiineja ovat mm hyytymis- ja fibrinolyysitekijät sekä solunulkoiset matriksiproteiinit(esim. kollageenit, elastiinit, fibronektiini) ja jopa komplementtijärjestelmän proteiinit.

DIA 12

Pentraksiinit. Pentraksiiniperheen proteiinit osoittavat akuutin vaiheen reaktanttien ominaisuudet täydellisimmin: tulehduksen kehittymisen ensimmäisten 2-3 päivän aikana niiden pitoisuus veressä kasvaa 4 suuruusluokkaa.

C-reaktiivinen proteiini ja seerumin amyloidi P maksasolut tuottavat ja erittävät. Niiden synteesin pääinduktori on IL-6. PTX3-proteiinia tuottavat myeloidi (makrofagit, dendriittisolut), epiteelisolut ja fibroblastit vasteena TLR:n kautta tapahtuvalle stimulaatiolle sekä tulehdusta edistävien sytokiinien (esim. IL-1β, TNFa) vaikutuksesta.

Pentraksiinien pitoisuus seerumissa kasvaa jyrkästi tulehduksen aikana: C-reaktiivinen proteiini ja seerumin amyloidi P - 1 μg / ml - 1-2 mg / ml (eli 1000 kertaa), PTX3 - 25 - 200-800 ng / ml. Huippupitoisuus saavutetaan 6-8 tunnin kuluttua tulehduksen indusoinnista. Pentraksiineille on ominaista kyky sitoutua monenlaisiin molekyyleihin.

C-reaktiivinen proteiini tunnistettiin ensin sen kyvyn vuoksi sitoa C-polysakkaridia ( Streptococcus pneumoniae), joka antoi sille nimen. Pentraksiinit ovat vuorovaikutuksessa myös monien muiden molekyylien kanssa: C1q, bakteeripolysakkaridit, fosforyylikoliini, histonit, DNA, polyelektrolyytit, sytokiinit, solunulkoiset matriisiproteiinit, seerumin lipoproteiinit, komplementtikomponentit, keskenään sekä Ca 2+:n ja muiden metalli-ionien kanssa.

Kaikille tarkastetuille pentraksiineille myeloidisissa, lymfaattisissa, epiteelisoluissa ja muissa soluissa on korkean affiniteetin reseptoreita. Lisäksi tällä akuutin faasin proteiinien ryhmällä on melko korkea affiniteetti reseptoreihin, kuten FcyRI ja FcyRII. Lukuisat molekyylit, joiden kanssa pentraksiinit ovat vuorovaikutuksessa, määrää niiden toimintojen laajan valikoiman.

Pentraksiinien PAMP:n tunnistaminen ja sitoutuminen antaa aihetta pitää niitä liukoisten patogeeneja tunnistavien reseptorien muunnelmana.

tärkeimpään pentraksiinien toiminnot pitää heidän osallistumistaan ​​synnynnäisiin immuniteettireaktioihin tekijöinä, jotka laukaisevat komplementin aktivoitumisen C1q:n kautta ja osallistuvat mikro-organismien opsonointiin.

Pentraksiinien komplementtiaktivoiva ja opsonoiva kyky tekee niistä eräänlaisia ​​"protovasta-aineita", jotka suorittavat osittain vasta-aineiden tehtäviä alkuvaiheessa immuunivaste, kun todellisia adaptiivisia vasta-aineita ei ole vielä kehitetty.

Pentraksiinien rooli synnynnäisessä immuniteetissa on myös neutrofiilien ja monosyyttien/makrofagien aktivaatiossa, sytokiinisynteesin säätelyssä ja kemotaktisen aktiivisuuden ilmentymisessä neutrofiilejä vastaan. Sen lisäksi, että pentraksiinit osallistuvat synnynnäisiin immuniteettireaktioihin, ne säätelevät solunulkoisen matriisin toimintoja tulehduksen, apoptoosin hallinnan ja apoptoottisten solujen eliminaation aikana.

DIA 13

Biogeeniset amiinit

Tähän välittäjien ryhmään kuuluvat histamiini ja serotoniini, jotka sisältyvät syöttösolujyväisiin. Degranulaation aikana vapautuvat amiinit aiheuttavat erilaisia ​​vaikutuksia, joilla on keskeinen rooli välittömän yliherkkyyden varhaisten ilmenemismuotojen kehittymisessä.

Histamiini (5-β-imidatsolyylietyyliamiini)- allergian tärkein välittäjä. Se muodostuu histidiinistä hivaikutuksesta.

Koska histamiinia on syöttösolurakeissa valmiissa muodossa ja degranulaatioprosessi tapahtuu nopeasti, histamiini ilmestyy hyvin varhain allergisen leesion kohdalle ja heti korkeana pitoisuutena, mikä määrittää välittömän yliherkkyyden ilmenemismuodot. Histamiini metaboloituu nopeasti (95 % 1 minuutissa) kahden entsyymin - histamiini-N-metyylitransferaasin ja diaminooksidaasin (histaminaasit) - osallistuessa; tämä tuottaa (suhteessa noin 2:1) vastaavasti N-metyylihistamiinia ja imidatsoliasetaattia.

Histamiini H1-H4 -reseptoreja on neljää tyyppiä. Allergisissa prosesseissa histamiini vaikuttaa pääasiassa sileisiin lihaksiin ja verisuonten endoteeliin sitoutuen niiden H 1 -reseptoreihin. Nämä reseptorit tarjoavat aktivaatiosignaalin, jota välittää fosfoinositidien transformaatio, jossa muodostuu diasyyliglyserolia ja Ca2+-mobilisaatio.

Nämä vaikutukset johtuvat osittain typpioksidin ja prostasykliinin muodostumisesta soluissa (histamiinin kohteet). Hermopäätteisiin vaikuttava histamiini aiheuttaa kutinaa, joka on tyypillistä ihon allergisille ilmenemismuodoille.

Ihmisillä histamiinilla on tärkeä rooli ihon hyperemian ja allergisen nuhan kehittymisessä. Vähemmän ilmeinen on sen osallistuminen yleisten allergisten reaktioiden ja keuhkoastman kehittymiseen. Samanaikaisesti histamiinilla ja vastaavilla aineilla on H 2 -reseptorien kautta säätelevä vaikutus, joka joskus vähentää tulehduksen ilmenemismuotoja, heikentää neutrofiilien kemotaksia ja niiden lysosomaalisten entsyymien vapautumista sekä itse histamiinin vapautumista.

H 2 -reseptorien kautta histamiini vaikuttaa sydämeen, mahalaukun erityssoluihin, estää lymfosyyttien lisääntymistä ja sytotoksista aktiivisuutta sekä niiden sytokiinien erittymistä. Suurin osa näistä vaikutuksista välittyy adenylaattisyklaasin aktivaatiosta ja solunsisäisten cAMP-tasojen noususta.

Tiedot eri histamiinireseptorien suhteellisesta roolista sen toiminnan toteutuksessa ovat erittäin tärkeitä, koska monet allergialääkkeet ovat H 1 - (mutta ei H 2 ja muut) histamiinireseptoreiden salpaajia.

DIA 14

lipidivälittäjät.

Humoraalisilla tekijöillä on tärkeä rooli immuuniprosessien säätelyssä sekä allergisten reaktioiden kehittymisessä. lipidien luonne. Lukuisimmat ja tärkeimmät niistä ovat eikosanoidit.

Eikosanoidit ovat arakidonihapon, rasvaisen monityydyttymättömän hapon aineenvaihduntatuotteita, joiden molekyyli sisältää 20 hiiliatomia ja 4 tyydyttymätöntä sidosta. Arakidonihappoa muodostuu kalvon fosfolipideistä fosfolipaasi A:n (PLA) toiminnan suorana tuotteena tai PLC-välitteisten transformaatioiden epäsuorana tuotteena.

Arakidonihapon tai eikosanoidien muodostuminen tapahtuu, kun erityyppiset solut aktivoituvat, erityisesti ne, jotka osallistuvat tulehduksen kehittymiseen, erityisesti allergisiin: endoteelisolut ja syöttösolut, basofiilit, monosyytit ja makrofagit.

Arakidonihapon aineenvaihdunta voi tapahtua kahdella tavalla - syklo-oksigenaasin tai 5'-lipoksigenaasin katalysoimana. Syklo-oksigenaasireitti johtaa prostaglandiinien ja tromboksaanien muodostumiseen epästabiileista välituotteista - G2 ja H2, ja lipoksigenaasireitti johtaa leukotrieenien ja 5-hydroksieikosatetraenoaatin muodostumiseen välituotteiden (5-hydroperoksi1,1,1,4) kautta. -eikosatetraeenihappo ja leukotrieeni A4), sekä lipoksiinit - kaksinkertaisen lipoksygenaation tuotteet (kahden lipoksigenaasin vaikutuksesta - katso alla).

Prostaglandiinit ja leukotrieenit osoittavat vaihtoehtoisia fysiologisia vaikutuksia monissa suhteissa, vaikka aktiivisuudessa on merkittäviä eroja näiden ryhmien sisällä.

Yleinen omaisuus näistä tekijäryhmistä - vallitseva vaikutus verisuonen seinämään ja sileisiin lihaksiin sekä kemotaktinen vaikutus. Nämä vaikutukset toteutuvat eikosanoidien vuorovaikutuksessa solun pinnalla olevien spesifisten reseptorien kanssa. Jotkut eikosanoidiperheen jäsenet tehostavat muiden vasoaktiivisten ja kemotaktisten tekijöiden, kuten anafylatoksiinien (C3a, C5a) toimintaa.

DIA 15

Leukotrieenit (LT)- C20-rasvahapot, joiden molekyyli sisältää OH-ryhmän asemassa 5 ja rikkipitoisia sivuketjuja asemassa 6, esimerkiksi glutationi.

Leukotrieeneja on 2 ryhmää:

Yksi niistä sisältää leukotrieenit C4, D4 ja E4, joita kutsutaan kysteinyylikotrieeneiksi (Cys-LT),

Toinen sisältää yhden tekijän - leukotrieeni B4:n.

Leukotrieenit muodostuvat ja erittyvät 5–10 minuutin kuluessa syöttösolujen tai basofiilien aktivoitumisesta.

Leukotrieeni C4 on nestefaasissa 3-5 minuuttia, samalla kun se muuttuu leukotrieeni D4:ksi. Leukotrieeni D4 on olemassa seuraavat 15 minuuttia, muuttuen hitaasti leukotrieeniksi E4.

Leukotrieenit vaikuttavat rodopsiinin kaltaisten reseptorien perheen puriinireseptorien ryhmään kuuluvien reseptorien kautta, jotka tunkeutuvat kalvon läpi 7-kertaisesti ja liittyvät G-proteiiniin.

Leukotrieenireseptoreita ilmentyy pernasoluissa, veren leukosyyteissä, lisäksi CysLT-R1 on läsnä makrofageissa, suolistosoluissa, ilmassa leviävissä epiteelissä ja CysLT-R2 on läsnä lisämunuaisen ja aivosoluissa.

Kysteinyylileukotrieenit (erityisesti leukotrieeni D4) aiheuttavat sileän lihaksen kouristuksia ja säätelevät paikallista verenkiertoa alentaen verenpainetta. Kysteinyylileukotrieenit ovat allergisten reaktioiden välittäjiä, erityisesti bronkospasmin hitaan vaiheen keuhkoastmassa.

Lisäksi ne estävät lymfosyyttien lisääntymistä ja edistävät niiden erilaistumista.

Aikaisemmin näiden tekijöiden kompleksia (leukotrieenit C4, D4 ja E4) kutsuttiin hitaasti reagoivaksi aineeksi A. Leukotrieeni B4 (dihydroksieikosatetraeenihappo) osoittaa kemotaktista ja aktivoivaa vaikutusta pääasiassa monosyytteihin, makrofageihin, neutrofiileihin, eosinofiileihin ja jopa T-soluihin.

Toinen lipoksigenaasireitin tuote, 5-hydroksieikosatetraenoaatti, on vähemmän aktiivinen kuin leukotrieenit, mutta voi toimia kemoattraktanttina ja neutrofiilien ja syöttösolujen aktivaattorina.

DIA 16

Prostaglandiinit (PG) - C 20 -rasvahapot, joiden molekyyli sisältää syklopentaanirenkaan.

Prostaglandiinien variantit, jotka eroavat substituenttiryhmien tyypistä ja sijainnista (oksi-, hydroksi-), on merkitty eri kirjaimilla; nimessä olevat numerot osoittavat tyydyttymättömien sidosten määrän molekyylissä.

Prostaglandiinit kerääntyvät tulehduksen pesään myöhemmin kuin kiniinit ja histamiini, hieman myöhemmin kuin leukotrieenit, mutta samanaikaisesti monokiinien kanssa (6–24 tuntia tulehduksen alkamisen jälkeen).

Muiden tekijöiden kanssa yhteistyössä saavutetun vasoaktiivisen ja kemotaktisen vaikutuksen lisäksi prostaglandiinit (erityisesti prostaglandiini E2) säätelevät tulehdus- ja immuuniprosesseja.

Eksogeeninen prostaglandiini E2 aiheuttaa joitain tulehdusvasteen ilmenemismuotoja, mutta vaimentaa immuunivastetta ja allergisia reaktioita.

Siten prostaglandiini E2 vähentää makrofagien, neutrofiilien ja lymfosyyttien sytotoksista aktiivisuutta, lymfosyyttien proliferaatiota ja näiden solujen sytokiinien tuotantoa.

Se edistää epäkypsien lymfosyyttien ja muiden hematopoieettisten sarjojen solujen erilaistumista.

Jotkut prostaglandiini E2:n vaikutuksista liittyvät solunsisäisen cAMP-tason nousuun.

Prostaglandiinit E2 ja D2 estävät verihiutaleiden aggregaatiota; prostaglandiinit F2 ja D2 saavat aikaan keuhkoputkien sileän lihaksen supistumisen, kun taas prostaglandiini E2 rentouttaa sitä.

DIA 17

Tromboksaani A2 (THA2) - C20-rasvahappo; sen molekyylissä on 6-jäseninen happea sisältävä rengas.

Tämä on erittäin epästabiili molekyyli (puoliintumisaika - 30 s), joka muuttuu inaktiiviseksi tromboksaani B2:ksi.

Tromboksaani A2 aiheuttaa verisuonten ja keuhkoputkien supistumista, verihiutaleiden aggregaatiota vapauttamalla entsyymejä ja muita aktiivisia tekijöitä, jotka edistävät lymfosyyttien mitogeneesiä.

Toinen syklo-oksigenaasireitin tuote on prostaglandiini I2(prostasykliini) on myös epästabiili. Se vaikuttaa cAMP:n kautta, laajentaa huomattavasti verisuonia, lisää niiden läpäisevyyttä ja estää verihiutaleiden aggregaatiota.

Yhdessä peptiditekijä bradykiniinin kanssa, prostatykliini aiheuttaa kipua ja tulehduksia.

DIA 18

Sytokiinit

Samanlaisia ​​tietoja.