Как ген речи помогает учиться. «Ген речи» FOXP2 оказался регулятором высокого уровня Гены и речь ген спич

Питер Боргер и Роял Труман

Речь дает людям способность эффективно общаться и является, наверное, самой яркой чертой, отличающей людей от других живых существ. Однако некоторые люди рождаются с нарушенной и с задержкой развития речи. Этот синдром известен под названием специфическое расстройство речи (СРР). Дети, страдающие специфическим расстройством речи, намного задерживаются в речевом развитии и восприятии по сравнению со своими сверстниками, и это приводит к трудностям в обучении и чтении в школе. Не так давно в одной семье, в которой на протяжении трех поколений наблюдалось специфическое расстройство речи, был обнаружен поврежденный ген - FOXP2 . Этот же ген FOXP2 был обнаружен и у других людей, страдающих тем же расстройством. Люди, обладающие поврежденным геном FOXP2, чаще страдают специфическим расстройством речи, однако те же самые мутационные варианты не всегда приводят к этому расстройству, что свидетельствует о сложности генетики речи.

Исследователи института антропологии при Цюрихском университете использовали метод компьютерной палеоантропологии, чтобы произвести реконструкцию внешнего вида ребенка неандертальца на основании останков черепа (экспонат Гибралтар 2) и сравнительную характеристику костной системы и морфологии мягких тканей современных людей.

(Изображение взято с сайта de.wikipedia.org)

Вся последовательность ДНК человеческого гена FOXP2 расшифрована; недавно были расшифрованы и генетические гомологии шимпанзе, орангутанга, макак-резус и мыши. Белки FOXP2 у шимпанзе, гориллы и макаки-резус идентичны. Эти же белки у орангутанга и шимпанзе отличаются лишь двумя аминокислотами вне зон Q (зоны Q не принимаются во внимание, поскольку они подвержены быстрым мутациям из-за неустойчивых полимераз ДНК). По сравнению с этими пятью примерами, человеческая версия последовательности ДНК отличается двумя фрагментами. На рисунке 1 показано, что в аминокислотном остатке 304 у людей присутствует ‘N’, и ‘T’ у остальных пяти организмов; в аминокислотном остатке 326 ‘S’ присутствует у людей, и ‘N’ - у остальных пяти организмов. Эти две вариации аминокислот присутствуют во всех 226 исследованных человеческих образцах и являются типичным примером последовательности человеческого гена FOXP2. Таким образом, гены FOXP2 и белки могут быть использованы в качестве гена-индикатора - генетического механизма, различающего людей, приматов и другие виды животных (Рисунок 1).

Недавно проведенный анализ ДНК неандертальца, который, согласно эволюционной временной шкале, эволюционировал около 400 тысяч лет назад, продемонстрировал, что у них был в точности такой же белок гена FOXP2 (выделенный из последовательности ДНК), как и у современных людей , в том числе присутствуют совпадения N и S в позициях 304 и 326 соответственно. В дополнение к морфологическим и физиологическим доказательствам существования речевого тракта, который включает в себя и современную подъязычную костью, молекулярная биология предоставляет доказательства того, что неандертальцы имели все характеристики, необходимые для говорения на сложных языках. Таким образом, гены FOXP2, обнаруженные у неандертальцев, доказывают, что они были действительно Homo sapiens . Эти выводы вполне согласуются с позицией креационистов относительно того, что неандертальцы были людьми, жившими после Потопа на территории современной Европы и Азии.

Рисунок 1. Эти буквы называют ведущие 330 аминокислот белка гена FOXP2 у человека, шимпанзе, гориллы, орангутанга, макаки-резус и мыши. Эти последовательности аминокислот показывают два полиглутаминовых отрезка (выделены красным), отличающих последовательность аминокислот у человека от других представленных здесь млекопитающих (N в позиции 304 и S в позиции 326). Конечные 386 аминокислоты гена FOXP2 идентичны во всех видах и здесь не представлены. Эти последовательности представлены в книге Энарда и др.

Ссылки и примечания

Подпишись на рассылку

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Речь считается уникальной чертой, свойственной только людям, но и у других видов есть свои формы коммуникации, которые основаны на механизмах, схожих с человеческими. Схожесть во многом определяется близостью их генетических основ. Герой этого рассказа - ген FOXP2 - назван «геном речи», но именно у людей он приобрел такие свойства, которые позволили нам стать теми, кто мы есть.

«Био/мол/текст»-2015

Спонсором номинации «Лучшая статья о механизмах старения и долголетия» является фонд «Наука за продление жизни ». Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма Helicon .

Спонсоры конкурса: лаборатория биотехнологических исследований 3D Bioprinting Solutions и студия научной графики, анимации и моделирования Visual Science .

В конце 80-х годов XX века в одной из школ в западной части Лондона учителя заметили, что семеро детей, у которых были проблемы с речью, росли в одной семье. Эта семья (в научной литературе она фигурирует под названием «семейство КЕ ») имела пакистанское происхождение, и при более внимательном изучении ее членов выяснилось, что в трех поколениях этой семьи есть люди, имеющие проблемы с речью (рис. 1). У них возникали трудности с произношением слов, и иногда слова заменялись близкими по звучанию. Если бы они говорили на русском, то, например, вместо слова «печь» произносили бы «течь». В семье были обнаружены мягкие, небольшой степени выраженности, расстройства и более тяжелые формы речевых нарушений, серьезно затрудняющие общение.

Рисунок 1. Генеалогическое древо семьи KE. В трех поколениях семьи обнаруживались люди, имеющие проблемы с речью разной тяжести (закрашенные черным фигуры) . Это были представители обоих полов: мужчины (квадраты) и женщины (круги).

Учитывая, что проблемы с речью передавались из поколения в поколение, доктора, изучавшие семью KE, предположили, что в основе этих расстройств лежит какое-то генетическое нарушение. Трудности с речью возникали у представителей обоих полов, а значит, «виновный» ген находился не на половых хромосомах (X или Y), а на аутосомах . В итоге команда генетиков из Оксфорда смогла определить, что искомый ген находится на 7-й хромосоме . Также семью KE изучали лингвисты - например, Мирна Гопник (Myrna Gopnik ) из Канады. Они предположили, что речевые расстройства в семье вызваны мутацией «грамматического гена», который отвечает за синтаксически и грамматически правильное построение фраз. В дальнейшем было установлено, что представители изучаемой семьи имели проблемы не только с синтаксисом и артикуляцией, но и в целом испытывали затруднения в управлении языком и губами . Это расстройство было позднее названо вербальной диспраксией . Мозг представителей семьи KE не умел точно управлять губами и языком, вследствие чего слова не произносились правильно (см. врезку).

Как в мозге возникает речь

Для формирования нормальной речи важна слаженная работа двух участков коры головного мозга - зоны Брока в лобной коре и зоны Вернике в височной доле. Зона Брока отвечает за произношение слов, за двигательную составляющую речи. При повреждении этого участка мозга, например, при инсульте, у пациента возникает моторная афазия - невозможность произносить слова или выраженное ограничение в количестве произносимых слов. Если патологический процесс затрагивает зону Вернике, то это приводит к сенсорной афазии (афазии Вернике ) - нарушению понимания речи. Пациент с выраженной сенсорной афазией не понимает, что ему говорят другие люди: вместо слов он слышит неясный набор звуков. У представителей семьи КЕ возникли проблемы функционирования лобной коры, то есть их нарушения речи представляли собой вариант моторной афазии.

Ген, который оксфордские ученые локализовали на 7-й хромосоме, в последующем был назван FOXP2 (Forkhead box protein P2 ). Он активен в мозге, а также в легких и кишечнике. FOXP2 - это один из множества генов-регуляторов, относящихся к семейству FOX -генов. На основе гена синтезируется фактор транскрипции, который не участвует напрямую в биохимических процессах, но зато может взаимодействовать с десятками и сотнями промоторных областей других генов и регулировать их активность. Изменение этого гена приводит к тому, что все «подчиняющиеся» ему гены не будут выполнять свою работу правильно.

What does FOXP2 gene say?

Все FOX -гены регулируют нормальное развитие эмбриона, и FOXP2 - не исключение. Экспрессия этого гена повышена в клетках-предшественниках нейронов головного мозга, а при выключении FOXP2 подавляется их возникновение . Одним из способов, которым FOXP2 регулирует созревание клеток, является его контроль над активностью гена SRPX2 (sushi repeat-containing protein X-linked 2 ), кодирующего структуру белка пероксиредоксина . Через этот ген FOXP2 управляет образованием синапсов (синаптогенезом), а пониженная активность SRPX2 приводит к нарушению синаптогенеза и звукового общения у мышей .

В ходе эволюционного процесса ДНК может изменяться случайным образом, то есть в молекуле происходят мутации. Замены в последовательности нуклеотидов, при которых структура белка не изменяется, называются синонимичными . Если же замена в ДНК приводит к появлению новой аминокислоты в белке, то такая замена считается несинонимичной и, как правило, ведет к изменению функции белка. При изучении молекулярной эволюции FOXP2 вскрылись интересные обстоятельства . Этот ген - один из самых консервативных в человеческой ДНК, и наибольшие изменения в FOXP2 внутри группы приматов произошли после расхождения эволюционных линий человека и шимпанзе - наших ближайших родственников. У макак-резусов, горилл и шимпанзе происходили только синонимичные замены в ДНК, и лишь у орангутанов была одна несинонимичная замена (рис. 2). Высокая консервативность структуры гена связана с множеством функций, которые он регулирует, и их важностью для развивающегося организма. Если при мутации FOXP2 возникали такие формы кодируемого им белка, которые не выполняли необходимые функции полностью, это приводило к неправильному развитию зародыша и его гибели. Такие мутации не могли передаваться следующему поколению. Две несинонимичные замены, которые возникли у человека в гене FOXP2 , по-видимому, дали нашим предкам серьезное преимущество и закрепились в геноме Homo sapiens .

Рисунок 2. Эволюция гена FOXP2 . Цифры, указанные через черту, представляют собой количество замен (мутаций) в последовательности ДНК: до черты приведено количество несинонимичных замен, после черты - синонимичных. У человека, например, в сравнении с шимпанзе произошли всего две замены, но обе были несинонимичными, то есть привели к качественному изменению гена. В то же время у мышей произошла 131 синонимичная замена и всего одна несинонимичная.

Птичьи трели

Если у человека ген FOXP2 связан с речью, то у других животных он должен регулировать похожие функции. Первое, что приходит в голову - это пение птиц. Возможно, вам кажется, что птицы всегда поют одинаково, но это не так. Пение - один из инструментов для привлечения внимания представительниц своего вида. Пение в присутствии самок называется направленным , а когда самцы поют «для души» или с целью тренировки, то такое пение считается ненаправленным . За легкими и воздушными трелями певчих птиц стоит четкая и слаженная работа их нервной системы и машинерии генов, управляющих ее функционированием.

Модельным организмом для изучения генных основ птичьего пения является зебровая амадина (Taeniopygia guttata ) (рис. 3), а самым изученным (в отношении пения) отделом мозга птиц - область X (area X ), расположенная в полосатом теле - стриатуме . Птицы, чье пение меняется в зависимости от сезона, демонстрируют изменения области X в течение года . Она увеличивается в сезон размножения, когда птице необходимо завоевать самку, и становится меньше, когда этот период времени заканчивается. Увеличение области X у птиц напрямую связано с образованием новых синапсов для овладения новыми певческими приемами.

Рисунок 4. Экспрессия FoxP2 . При направленном (directed) пении уровень экспрессии гена выше, чем при ненаправленном (undirected) . Эта связь может указывать на то, что для более стройного пения необходима слаженная активность нервной системы, которую и обеспечивает FoxP2 .

Зебровая амадина не относится к птицам, чье пение меняется в зависимости от сезона; для нее более характерно сочетание направленного и ненаправленного пения в течение всего года. Чтобы изучить активность FoxP2 не во время развития мозга, а при разных видах его активности, ученые провели следующий опыт. Несколько самцов зебровой амадины пели «для души», в отсутствие самок и самцов своего вида, а другие самцы пели самочкам, которых постоянно меняли экспериментаторы. Также имелась контрольная группа из птиц, которые не пели. Во время эксперимента проводилась аудиозапись птичьих песен. Выяснилось, что при ненаправленном пении уровень экспрессии FoxP2 снижается, а при направленном остается высоким (рис. 4). Однако при ненаправленном пении отмечалось большее разнообразие мелодий, чем при направленном. Такую разницу можно объяснить уровнем экспрессии FoxP2 : чем интенсивнее экспрессия, тем более упорядоченными и стабильными становятся песни птицы. Стоит отметить, что ученые, проводившие исследование, не указывают причину, почему у амадин, которые не пели, уровень экспрессии FoxP2 оставался высоким .

В другом исследовании на зебровых амадинах уточнили роль FoxP2 в формировании певческих способностей . Было определено, что в области X существует две популяции нейронов. Первая популяция состоит из нейронов с высокой активностью FoxP2 , вторая - с низкой. Во время взросления птицы количество нейронов из первой популяции снижается (рис. 5), а вместе с ним снижается и разнообразие птичьих песен. Однако уровень экспрессии FoxP2 всё равно возрастает при направленном пении, что указывает на двухфазное влияние этого гена. Во время взросления нейроны, в которых активно экспрессируется FoxP2 , отвечают за окончательное формирование области X. После достижения функциональной зрелости повышение активности гена происходит во время направленного пения, требующего слаженности и четкости. Если нарушить экспрессию FoxP2 в области Х, то при обучении пению птицы воспроизводят мелодии с ошибками и не в полном объеме . При нарушении работы «гена речи» также нарушается нормальная вариабельность певческих мотивов у молодых и взрослых птиц. Это происходит за счет нарушения дофаминергической модуляции активности области X. FoxP2 участвует в формировании дофаминовых рецепторов на дендритах нейронов области X и системы передачи сигнала от них внутрь клетки, а значит, изменение его экспрессии приводит к проблемам в этой схеме . Более подробно сходство генетических механизмов формирования птичьих песен и речи человека описано в статье Елены Наймарк на «Элементах» .

Рисунок 5. Возрастные различия в количестве нейронов, принадлежащих к разным популяциям, у зебровых амадин. Популяция нейронов, активно экспрессирующих FoxP2 , по мере взросления постепенно уменьшается. Размер популяции «низкоактивных» нейронов с возрастом птицы никак не связан.

Головастый Микки Маус

Современные методы молекулярной биологии позволяют «пересаживать» гены от одного организма другому. Можно внедрить человеческий FOXP2 в генόм другого животного, чтобы понять, какие преимущества в работе головного мозга дает этот вариант гена.

Самая первая работа в этом направлении была проведена в 2009 году . Объектом исследования ученых стали мыши, в геноме которых «мышиный» вариант Foxp2 заменили «очеловеченным». Нужно уточнить, что менялся не целый ген, а лишь два нуклеотида, определяющих разницу в аминокислотных последовательностях белка FOXP2 человека и шимпанзе (белок мыши отличается еще одной аминокислотой). Все мыши с «человеческим» геном (hum ) выжили и были способны оставлять потомство. В исследовании сравнивался еще один тип мышей (wt/ko ), у которых один из аллелей гена Foxp2 принадлежал обычной мыши (wild type, wt ), а другой представлял собой вариант гена, встречающийся у людей с нарушениями речи (ko ). Также исследовались «обычные» мыши, и их результаты были приняты за условную норму, но в обсуждении не учитывались.

Рисунок 6. Уровень дофамина в мозге двух групп мышей. У hum-мышей в сравнении с wt/ko-мышами дофамина в разных структурах мозга вырабатывается меньше.

«Очеловеченные» мыши проявляли меньше исследовательской активности, чем wt/ko-мыши, но в то же время они чаще участвовали в групповых контактах. У hum-мышей в сравнении с группой wt/ko в головном мозге был ниже уровень дофамина - главного «мотивирующего» нейромедиатора (рис. 6). Между уровнем дофамина и исследовательским поведением может быть прямая связь. Сниженный уровень дофамина у hum-мышей не формирует мотивации к действию такой силы и в таком количестве, как у wt/ko-особей. Однако нельзя сказать, что это плохо. В определенном смысле hum-мыши могут быть названы менее суетливыми и более собранными по сравнению со своими wt/ko-собратьями. В стриатуме (области, богатой дофаминовыми нейронами) hum-мышей были обнаружены нейроны с более длинными дендритами - отростками, передающими информацию другим клеткам. Помимо этого, нормальный человеческий вариант Foxp2 увеличивал нейропластичность в головном мозге hum-мышей. В целом складывается впечатление, что «очеловечивание» гена упорядочило работу нервной системы hum-мышей за счет более тонкой настройки дофаминергической передачи сигнала.

Другое исследование, проведенное группой европейских ученых, анализировало различные виды обучения у мышей с человеческой версией Foxp2 . Существует два принципиально разных вида обучения - декларативное и процедурное . Декларативное обучение требует сознательного контроля над каждым действием, осознания его смысла. Процедурное обучение осуществляется за счет автоматического повторения действий. В эксперименте обычные мыши и мыши с человеческим вариантом Foxp2 должны были проходить лабиринт, пользуясь разными видами обучения. Процедурное обучение происходило в случае, когда грызунам требовалось всегда поворачивать направо, чтобы найти угощение. В другом варианте задания, задействовавшем декларативное обучение, лакомство всегда размещалось в одной и той же части лабиринта, но так как мышей запускали в него с разных сторон, то им приходилось учитывать это обстоятельство и запоминать расположение награды, опираясь на дополнительные внешние сигналы.

Когда виды обучения исследовали по отдельности, разницы между двумя группами мышей не было: обе группы справлялись с заданием примерно одинаково. Hum-мыши получали явное преимущество над обычными, если поначалу обучались в «декларативном» лабиринте, а затем переходили в «процедурный». По всей видимости, у «очеловеченных» мышей улучшается переход от декларативного обучения к процедурному. По мнению экспериментаторов, такая особенность функционирования нервной системы мышей может демонстрировать изменения в головном мозге людей, которые приспособили его к речи. Ученые, в частности, считают, что у hum-мышей баланс декларативного и процедурного обучения смещен в сторону процедурного, а у обычных мышей - наоборот. Феномен быстрого переключения с декларативного обучения на процедурное с повышением успешности последнего исследователи называют процедурализацией .

Такой эффект аминокислотных замен в Foxp2 стал возможен потому, что этот белок регулирует большое количество генов и в конечном счете управляет развитием стриатума - отдела мозга, необходимого для обучения. Человеческая версия Foxp2 у нейронов стриатума удлиняет дендриты, а также увеличивает долговременную депрессию (long-term depression - В.Л.) проведения сигнала в нейронах и нейропластичность, что тоже благотворно влияет на деятельность мозга. По-видимому, в мозге образуются более прочные связи, которые выполняют свою функцию стабильнее. Итогом этих изменений становится лучшая интеграция процессов обучения в схему поведения. Процедурализация не ускоряет «автоматизацию» навыка, иначе hum-мыши получили бы большое преимущество над обычными уже на стадии изолированной проверки разных видов обучения. Она позволяет усвоить навык и впоследствии обучиться схожим действиям в ускоренном темпе, на автоматическом уровне, то есть «протаптывает дорожку» для другой информации. В принципе, это очень похоже на обучение речи, когда ребенок, усвоив основы, начинает учиться сам, буквально на ходу, и в том числе самостоятельно конструировать слова.

Возможно, самым заметным вкладом FOXP2 в эволюционную историю нашего вида является процедурализация нашего обучения , которая упростила не только речь. Она могла привести к более эффективному созданию орудий труда, развитию способов приготовления пищи и возникновению прочих важных составляющих нашей культуры. Если дать волю фантазии, то можно представить, что современная цивилизация возникла благодаря двум аминокислотным заменам в белке FOXP2, и это довольно захватывающая мысль.

Литература

Simon E. Fisher, Faraneh Vargha-Khadem, Kate E. Watkins, Anthony P. Monaco, Marcus E. Pembrey. (1998). Localisation of a gene implicated in a severe speech and language disorder . Nat Genet . 18 , 168-170;
Kate E Watkins, David G. Gadian, Faraneh Vargha-Khadem. (1999). Functional and Structural Brain Abnormalities Associated with a Genetic Disorder of Speech and Language . The American Journal of Human Genetics . 65 , 1215-1221;
D. Tsui, J. P. Vessey, H. Tomita, D. R. Kaplan, F. D. Miller. (2013). FoxP2 Regulates Neurogenesis during Embryonic Cortical Development . Journal of Neuroscience . 33 , 244-258;
G. M. Sia, R. L. Clem, R. L. Huganir. (2013). The Human Language-Associated Gene SRPX2 Regulates Synapse Formation and Vocalization in Mice . Science . 342 , 987-991;
Wolfgang Enard, Molly Przeworski, Simon E. Fisher, Cecilia S. L. Lai, Victor Wiebe, et. al.. (2002). Molecular evolution of FOXP2, a gene involved in speech and language . Nature . 418 , 869-872;
F Nottebohm. (1981). A brain for all seasons: cyclical anatomical changes in song control nuclei of the canary brain . Science . 214 , 1368-1370;
I. Teramitsu, S. A. White. (2006). FoxP2 Regulation during Undirected Singing in Adult Songbirds . Journal of Neuroscience . 26 , 7390-7394;
Thompson C.K., Schwabe F., Schoof A., Mendoza E., Gampe J., Rochefort C., Scharff C. (2013). Young and intense: FoxP2 immunoreactivity in Area X varies with age, song stereotypy, and singing in male zebra finches . Front. Neural Circuits. 7 , 24;
Sebastian Haesler, Christelle Rochefort, Benjamin Georgi, Pawel Licznerski, Pavel Osten, Constance Scharff. (2007). Incomplete and Inaccurate Vocal Imitation after Knockdown of FoxP2 in Songbird Basal Ganglia Nucleus Area X . PLoS Biol . 5 , e321;
Malavika Murugan, Stephen Harward, Constance Scharff, Richard Mooney. (2013). Diminished FoxP2 Levels Affect Dopaminergic Modulation of Corticostriatal Signaling Important to Song Variability . Neuron . 80 , 1464-1476;
Элементы: «Птичьи песни и человеческая речь организуются за счет сходных генов »;
Wolfgang Enard, Sabine Gehre, Kurt Hammerschmidt, Sabine M. Hölter, Torsten Blass, et. al.. (2009). A Humanized Version of Foxp2 Affects Cortico-Basal Ganglia Circuits in Mice . Cell . 137 , 961-971;
Дофаминовые болезни ;
Christiane Schreiweis, Ulrich Bornschein, Eric Burguière, Cemil Kerimoglu, Sven Schreiter, et. al.. (2014). Humanized Foxp2 accelerates learning by enhancing transitions from declarative to procedural performance . Proc Natl Acad Sci USA . 111 , 14253-14258.

Ген языка

В 1990 году в Лондоне была исследована семья с необычной наследственной патологией. Члены семьи не испытывали проблем в интеллектуальной сфере, но у всех были какие-либо нарушения речевой функции. Генетические исследования привели к открытию единственного поврежденного гена, ответственного за патологию, называемого FOXP2. Его тут же окрестили «геном языка».

Теперь, однако, известно, что FOXP2 является одним из генов-регуляторов, вовлеченным во многие процессы, не имеющие ничего общего с языком. Но самое худшее для «гена языка» в том, что его варианты были открыты практически у всех организмов, вплоть до дрожжевых грибков. Белок, за выработку которого он отвечает, отличается у людей и дрожжей очень незначительно.

Для некоторых исследователей это стало доказательством того, что язык вообще не имеет генетического субстрата. Однако на эту проблему можно смотреть и по-другому. Речь можно рассматривать как сложный комплексный процесс, в котором гену FOXP2 отведена специфическая роль регулирования последовательных движений лицевых мышц. Небольшая мутация гена может приводить к неточности работы мускулатуры и, как следствие, к невнятной речи.

FOXP2 принял свою нынешнюю форму около 200-120 тысяч лет назад. Это была очень интересная эра. Как показывают ископаемые остатки, именно в это период произошла последняя миграция наших предков из Африки.

Из книги Язык животных: подходы, результаты, перспективы… автора Резникова Жанна Ильинична

Теоpетико-информационный подход к исследованию «языка» животных Суть этого подхода в том, что в экспериментах испытуемым животным предлагается передать заранее известное экспериментатору количество информации, и при этом измеряется время, затраченное на ее передачу,

Из книги Обезьяны, человек и язык автора Линден Юджин

Часть 1 ШИМПАНЗЕ В ХРАМЕ ЯЗЫКА 1. ПРОБЛЕМА: ШИМПАНЗЕ, КОТОРЫЙ УМЕЕТ РУГАТЬСЯ Иосиф Флавий, историк времен древнего Рима, в своих «Иудейских древностях» писал, что, когда человек был изгнан из рая, он в числе прочего утратил способность разговаривать с животными.

Из книги Основы зоопсихологии автора Фабри Курт Эрнестович

Проблема развития языка у детей Общеизвестно, что ребенок не рождается умеющим говорить. Кроме того, было обнаружено, что если младенец в детстве не общается со взрослыми или с другими, уже умеющими говорить детьми, то он так и не сможет овладеть речью, даже если

Из книги Язык как инстинкт автора Пинкер Стивен

Описание языка и его развития у детей с позиций Роджера Брауна Мы прибегаем к помощи языка, когда хотим рассказать, как наши давние предки стали людьми. Именно благодаря языку, как полагает Браун, каждое поколение может накапливать знания и передавать их следующим

Из книги Мозг, разум и поведение автора Блум Флойд Э

9. ОДНО ИЗ ОПИСАНИЙ ЯЗЫКА Чарлз Хоккет опубликовал свои соображения относительно ключевых свойств языка в книге «Курс современной лингвистики»; с тех пор он несколько пересмотрел составленный им список свойств. Однако Футс выбрал для анализа исходный перечень,

Из книги Мозг рассказывает [Что делает нас людьми] автора Рамачандран Вилейанур С.

Послесловие ШИМПАНЗЕ НА ДОРОГЕ К ХРАМУ ЯЗЫКА д-р филол. наук Б.В. ЯкушинГлавная мысль книги Юджина Линдена – между миром животных и человечеством нет непроходимой пропасти, животные имеют столько же прав на благополучное существование на Земле, сколько и человек. Для

Из книги Хозяева Земли автора Уилсон Эдвард

Формирование человеческого языка Человеческий язык, как это имело место и в отношении материальной культуры, прошел долгий путь развития, и звуки, сопровождающие первые трудовые действия, еще не могли быть подлинными словами, обозначающими отдельные объекты, их

Из книги Глаз и Солнце автора Вавилов Сергей Иванович

Глава 4 МЕХАНИЗМЫ РАБОТЫ ЯЗЫКА Грамматика за работой Журналисты говорят, что это не новость, когда собака кусает человека; вот когда человек кусает собаку - это что-то новенькое. И именно в этом заключена суть языкового инстинкта: язык сообщает о чем-то новом. Цепочки

Из книги автора

Глава 11 БОЛЬШОЙ ВЗРЫВ Эволюция языка Слоновий хобот имеет шесть футов в длину и один фут в толщину и содержит шестьдесят тысяч мускулов. С помощью хобота слоны могут с корнем выдирать деревья, складывать бревна в штабеля или аккуратно помещать их в требуемую позицию при

Из книги автора

Роль языка в происхождении сознания Согласно Джулиану Джейнсу (Janes, 1976), единство личности, о котором писал Газзанига, возникло в истории человеческого рода на удивление недавно. Джейнс полагает, что сознание появилось у человека всего лишь около трех тысяч лет назад,

Из книги автора

Джордж Беркли Теория зрения, или зрительного языка, показывающая непосредственное присутствие и провидение божества; защищенная и объясненная. В ответ анонимному автору <…> 6. То, что атеистические принципы пустили глубокие корни и распространяются дальше, чем

Сравнение целых геномов разных видов помогло разобраться в том, почему люди и шимпанзе столь отличаются друг от друга, несмотря на большое сходство их геномов. За последние годы были секвенированы геномы тысяч видов (в основном микроорганизмов). Оказалось, что наибольшее значение имеет то, в какой именно части генома происходят изменения, а не общее их количество. Другими словами, для создания нового вида не нужно сильно изменять геном. Для того чтобы наш общий с шимпанзе предок превратился в человека, не было необходимости ускорять ход молекулярных часов в целом. Секрет состоял в том, чтобы быстро внести изменения в те места, где они окажут значительное влияние на функционирование всего организма. Таким примером, наряду с последовательностью HAR1 , является быстроизменяющаяся последовательность, содержащееся в гене FOXP2.

Известно, что она связана с речью: в 2001 г. было показано, что люди, несущие мутации в этом гене, не способны производить некоторые быстрые движения мышц лица, необходимые для артикуляции слов, несмотря на то что они обладают нормальными когнитивными речевыми способностями. В норме данная последовательность имеет несколько отличий от аналогичной у шимпанзе: две замены нуклеотидов, изменивших ее белковый продукт, и множество других замен, которые, видимо, повлияли на то, как, когда и где этот белок используется в теле человека.

Недавнее открытие пролило некоторый свет на вопрос о том, когда у гоминидов появилась пригодная для речи версия FOXP2. В 2007 г. ученые из Института эволюционной антропологии Макса Планка в Лейпциге секвенировали FOXP2, извлеченный из останков неандертальцев , и обнаружили, что эти вымершие люди обладали современной человеческой версией этого гена. Вполне вероятно, что они могли разговаривать так же, как и мы. Новейшие оценки времени обособления эволюционных линий неандертальцев и современного человека указывают на то, что новая форма FOXP2 появилась не позднее полумиллиона лет назад. Однако большинство признаков, отличающих человеческую речь от звуковой коммуникации у других животных, обусловлены не физическими данными, а

Если речь – эволюционное приобретение человека, оно должно иметь и генетическую основу. Расхожий факт, что от ближайшего родственника среди человекообразных обезьян нас отличает лишь 1% генетического материала. Кажется, что это совсем немного, но перебрать весь геном в поисках интересующих отличий не так просто. Ошеломляющих открытий этот подход пока не приносит: большинство обнаруженных различий оказываются функционально нейтральными. Поэтому генетика «самых человеческих» особенностей, к которым относится и речь, большей частью остается неизвестной. Однако нам доступен другой подход: определение генетических основ патологии у пациентов с нарушением интересующей нас функции. Все, что известно на сегодняшний день о генетике речи, было выявлено именно таким способом.

Семья КЕ

В 1990е годы в поле зрения ученых попала одна британская семья, которую в литературе называют КЕ. В этом семействе в трех поколениях встречалось достаточно тяжелое расстройство речи, и оно наследовалось как аутосомно-доминантный признак. Эта находка вызвала огромный ажиотаж: некоторые ученые поспешили сделать вывод, что мы близки к открытию «гена речи» или даже «гена грамматики». Задолго до того, как биология могла бы это подтвердить или опровергнуть, Ноам Хомский настаивал, что существует некий врожденный механизм усвоения языка (language acquisition device), уже «заточенный» под универсальную грамматику, заранее «знающий» общие принципы языка и лишь ждущий конкретной языковой среды . Но если механизм является врожденным, он будет иметь генетические основания – и все взгляды надеющихся эти основания найти обратились к семье КЕ.

В первую очередь проводили нейропсихологическое обследование. Выяснилось, что у всех членов семьи, в том числе и не страдавших речевым расстройством, коэффициент интеллекта был ниже среднего. То есть, во-первых, описываемое расстройство речи не вполне специфично, и некоторые проявления могут быть обусловлены умственной отсталостью. Во-вторых, специальные речевые тесты также не подтвердили гипотезу, что поражена способность пользоваться грамматическими правилами. Скорее у пациентов были трудности с координацией движений, управлением мышцами орофациальной зоны. При этом расстройство имело характер апраксии, то есть нарушения разработки моторных программ, но именно в отношении речи; с тех пор оно носит соответствующее название: детская апраксия речи. Но интересно, что дефекты обнаруживались не только в устной речи, но и в письменной, а также вовлекали восприятие речи (известно, что отсылка к нашим собственным, внутренним моторным программам необходима для восприятия чужой речи) . Нейровизуализационные исследования показали, что имело место нарушение развития мозга, которое привело к морфологически регистрируемым изменениям размеров определенных структур, в том числе подкорковых ядер и мозжечка .

Тем не менее, связь с функцией речи была очевидна, и это была единственная «генетическая зацепка», оказавшаяся в руках ученых. В конце девяностых годов начались поиски генетических структур, которые обусловливали бы нарушения речи в семье КЕ. Сначала обнаружили, что отличается по своему строению хромосома 7, затем – ее конкретный участок, где предположительно локализовался ген. Его назвали SPCH1 – и, наконец, с помощью данных уже из другого клинического случая, обнаружили сам ген – FOXP2 .

FOXP2 в эволюции

Продукт FOXP2 – транскрипционный фактор, то есть регулирует экспрессию других генов. Он непосредственно связывается с участком ДНК, содержащим эти гены, что влияет на вероятность их транскрипции. Особенностью этого белка является структурный мотив – домен в форме вилки (forkhead-box, или, сокращенно, FOX домен), который и связывается с ДНК.

По всей видимости, ген вовлечен в функции и более важные, чем речь. На это указывает отсутствие в человеческой популяции индивидов, у которых были бы повреждены обе копии FOXP2 . Кроме того, в эволюционных исследованиях было обнаружено, что этот ген высококонсервативен у млекопитающих: у шимпанзе, гориллы и макаки резус он лишь одной аминокислотной заменой отличается от своего ортолога у мыши. От человеческого ортолога соответствующий ген обезьян отличается двумя аминокислотными заменами. Однако более значительные отличия выявляются в характере экспрессии: например, у людей повторяющаяся последовательность молекул глютамина варьирует по длине, а у шимпанзе этой особенности не отмечается. Кроме того, отмечено, что у человека по сравнению с вероятностными расчетами выше количество активных замен, чем молчащих (молчащие мутации не приводят к изменению аминокислотной последовательности). Это указывает на существовавший отбор в пользу человеческого варианта гена FOXP2, то есть, он мог быть, по крайней мере, одним из генов, детерминировавших возникновение языковых способностей в эволюции.

Анализ изменчивости интрона FOXP2 в разных человеческих популяциях позволил приблизительно оценить время появления мутации, которая привела ген к современному виду. Это произошло около 220 тыс. лет назад, то есть в период становления человека современного анатомического типа (ЧСАТ), Homo Sapiens. Однако впоследствии выяснилось, что так же выглядел FOXP2 и у неандертальцев, то есть ген должен был появиться во времена существования общего предка неандертальца и ЧСАТ, около 300-400 тысяч лет назад. Однако дополнительной проверки требуют и сами методы датировки.

FOXP2 у мышей

Следующим шагом исследователей было изучить функции FOXP2, а так как у мышей он отличается лишь несколькими аминокислотными заменами, они представляются удобной моделью. Среди эффектов нокаута Foxp2 (в мышином варианте его написание несколько отличается) есть связанные с вокализацией: такие животные реже спонтанно подают голос – но они спорны, и идут далеко не на первом месте. В эмбриогенезе у нокаутных по Foxp2 мышей нарушены рост и ветвление нейронов, искажено направление роста аксонов. Мышата с «выключенным» геном живут 3-4 недели, медленно набирают массу и не

достигают нормальных размеров, имеют множественные двигательные расстройства, что объясняется замедленным созреванием мозжечка. У людей не наблюдается неврологической симптоматики, связанной с дефектами FOXP2, кроме упомянутого когнитивного дефицита.

Возможно, летальность отсутствия нормальных копий гена FOXP2 (и его гомолога у мышей) связана с его эффектами в других тканях, например, сердечной и легочной. В основном же ген экспрессируется в глубоких слоях коры, клетках Пуркинье мозжечка и в шипиковых нейронах среднего размера в стриатуме.

Другой эксперимент заключался в создании у мышей той же мутации в FOXP2, которая приводила к заболеванию в семействе КЕ (причем также в гетерозиготном состоянии). Последствия такой замены подробнее изучены на тканевом уровне. Измененной оказывается синаптическая пластичность в кортико-стриарных и –церебеллярных связях; в глутаматергических синапсах шипиковых нейронов стриатума реже, чем в норме, наблюдалась долговременная депрессия. Соответственно, уровень базальной активности этих нейронов в электрофизиологических исследованиях был повышен, что согласуется с результатами нейровизуализации у самих КЕ: она тоже продемонстрировала дисфункцию стриатума.

Интересны исследования FoxP2 у птиц: хотя их версия гена в большей степени отличается от человеческой, продемонстрирована его четкая связь с вокализацией. Ген активно экспрессируется в полосатом теле, которое входит в нейронную сеть, обусловливающую вокализацию у певчих птиц. На зебровой амадине удалось показать, что если искусственно уменьшить экспрессию гена молекулярно-генетическими методами, птенец выучивает свою видовую песню не полностью и в искаженном виде.

Мишени FOXP2

Если FOXP2 – транскрипционный фактор, то гены, влияющие на становление речи непосредственно, должны оказаться среди его мишеней. Несколько таких генов действительно известны:

– CNTNAP2 (Contactin-associated protein-like 2) кодирует трасмембранный белок CASPR2, который относится к суперсемейству нейрексинов и опосредует межклеточные взаимодействия. Продемонстрирована связь разных мутаций в этом гене с аутизмом, щизофренией, эпилепсией, синдромом Туретта. Все носители этих мутаций имеют общие фенотипические черты: умственная отсталость, судороги, аутистическое поведение и нарушения речи – и каждая из этих черт может варьировать по тяжести от незначительной до инвалидизирующей. Интересующие нас нарушения речи проявляются задержкой речевого развития, полным отсутствием речи и дизартриями. Наиболее изучена ассоциация одного из SNP (single nucleotide polymorphism, однонуклеотидный полиморфизм) со специфическим расстройством речи (specific language impairment, SLI) – заболеванием, при котором речь нарушена при отсутствии дефектов слуха и аутистических черт. Высокий уровень экспрессии CNTNAP2 отмечается в II-IV слоях коры зоны Брока и областей, окружающих сильвиеву борозду .

– гены SRPX2 и uPAR функционируют в комплексе, и FOXP2 регулирует экспрессию обоих . Ген SRPX2 ассоциирован с ролландической эпилепсией и апраксией речи; морфологически у таких пациентов нередко обнаруживается микрогирия в области сильвиевой борозды. На мышах показано, что именно экспрессия SRPX2 влияет на формирование возбуждающих синапсов и шипиков , то есть нарушением в этом звене может быть обусловлен соответствующий эффект нокаута FOXP2 у мышей. Ген uPAR кодирует рецептор активатора плазминогена, который вовлечен в реализацию эффекта SRPX2 .

– среди генов, экспрессию которых контролирует FOXP2, есть гены-кандидаты аутизма, например, МЕТ или MEF2C. Функция MEF2C (myocyte enhancer factor 2C) предположительно заключается в негативной регуляции (то есть подавлении) формирования дендритных шипиков и возбуждающих синапсов в гиппокампальных нейронах; то же самое происходило в эксперименте в культуре клеток стриатума. Поскольку FOXP2 снижает экспрессию MEF2C, его дисфункция приводит к противоположному эффекту, что согласуется с выше приведенными данными: у нокаутных по FOXP2 мышей мы видим гиперактивность стриарных нейронов. В онтогенезе это приводит к формированию кортикостриарных связей в ином объеме, чем это происходит в норме . Ген MET кодирует рецептор тирозинкиназы, который участвует во многих процессах во время эмбриогенеза. Относительно нейрогенеза известно, что этот ген активно экспрессируется в конусах роста нейронов на ранних стадиях развития, а его активация вовлекает в процесс малую ГТФазу Cdc42 и стимулирует рост нейрона, ветвление дендритов и формирование шипиков. Инактивация МЕТ в эксперименте привела формированию измененных нейронов, которые по строению соответствовали ранним стадиям созревания. Если же активацию МЕТ в эмбриогенезе пролонгировали, это подавляло формирование и созревание глутаматергических синапсов. Попытки манипулировать уровнем экспрессии МЕТ в нейронах префронтальной области привели к нарушению формирования нейронных сетей, в которые эти нейроны обычно оказываются вовлечены .

– ген DISC-1 (Disrupted in Schizophrenia) изначально исследовался как возможная причина шизофрении, однако на данный момент исследуется и при многих других психических расстройствах, в том числе аффективных, умственной отсталости, аутизме. Его функции мало изучены, однако предполагается, что он также необходим для синаптогенеза.

Другие болезни, другие гены

Кроме FOXP2 и его команды обнаруживаются и другие гены, повреждение которых сказывается на разных аспектах владения речью. Ясно, что лишь один ген, даже если это транскрипционный фактор, не мог целиком обусловить развитие языка и сообщить эволюции человека такой крутой поворот. По всей видимости, это происходило медленно и требовало многих модификаций.

Среди детских психических расстройств имеется особый раздел, посвященный именно расстройствам речи. Поскольку именно генетически обусловленная патология часто манифестирует в детском возрасте, генетические основы специфических детских расстройств речи исследованы достаточно хорошо.

1. Дислексия развития (неспособность к чтению) – трудности с произношением и чтением, которые не могут быть объяснены другими очевидными причинами, например, низким IQ или физическими недостатками, а также неспособность к обучению. Затрагивает 5-10% детей школьного возраста, причем во взрослом возрасте трудности сохраняются. Часто имеются трудности и с пониманием речи, которые выявляются более тонкими тестами.

В полногеномных исследованиях выделили 9 участков DYX1-9, который могут быть связаны с развитием этого заболевания. В трех из них локализованы конкретные гены:

– На участке DYX1 – ген DYX1C1. К функциям этого гена относятся миграция нейронов, организация цитоскелета. В постмортальных исследованиях мозга людей с мутациями DYX1C1 в левом полушарии обнаруживались негрубые мальформации, связанные с дистопией нейронов и глии.

– На участке DYX2 – гены KIAA0319 и DCDC2. Ген KIAA0319 кодирует мембранный белок с крупным внеклеточным доменом, который необходим для нейрональной адгезии. DCDC2 кодирует один из доменов даблкортина (белок, экспрессируемый незрелыми нейронами, маркер нейрогенеза) и необходим для опосредованной цитоскелетом внутриклеточной динамики.

– На участке DYX5 – ген ROBO1, который кодирует направляющий рецептор для аксонов, пересекающих среднюю линию. Его мутации, соответственно, приводят к формированию дисфункциональных межполушарных связей.

2. Специфическое расстройство речи – не обусловленная иными причинами неспособность к овладению разговорной речью, которая затрагивает один из важных ее аспектов: морфологию, синтаксис, прагматику или семантику. Могут нарушаться и воспроизведение речи, и восприятие, и письменная речь. Заболеванием страдают до 7% детей в возрасте 5-6 лет. С возрастом дефицит корректируется, но и во взрослом возрасте остаются отклонения в сложных тестах. Мы уже упоминали один из генов-кандидатов для этого расстройства, CNTNAP2. Еще два были локализованы на 16 хромосоме: CMIP и ATP2C2. CMIP кодирует белок, который входит в цитоскелет, и, кроме как при СРР, его мутации встречаются у пациентов с аутизмом. ATP2C2 кодирует кальциевую АТФазу и участвует в регуляции клеточных уровней магния и кальция.

3. Детская апраксия речи – расстройство, о котором рассказывалось в начале материала, именно оно помогло обнаружить ген FOXP2. Однако в дальнейшем оказалось, что лишь небольшой процент пациентов, которые удовлетворяют критериям этого расстройства, имеют повреждения именно в гене FOXP2, то есть большинство случаев детской апраксии речи должно быть обусловлено иными причинами.

4. Расстройство звукопроизношения – трудности с воспроизведением и правильным использованием звуков речи, которые чаще всего проявляются пропусками и заменами звуков, значимых для понимания смысла. Этот феномен очень часто наблюдается у маленьких детей, которые только учатся говорить. Патологическим он считается, если сохраняется к шестилетнему возрасту – это происходит примерно в 4% случаев. Это расстройство достаточно трудно разграничить с детской апраксией и специфическим

расстройством речи. Может иметь общие генетические основы с дислексией, так как наиболее значимая связь обнаруживается с изменениями участка DYX5.

5. Заикание – непроизвольное повторение и удлинение слогов, паузы, нарушающие плавность речи. Обычно разрешается с возрастом, но около 20% пациентов продолжают страдать заиканием и во взрослом возрасте. Семантические и грамматические характеристики речи, как правило, не нарушаются. Обнаружена связь с тремя генами, которые участвуют в распознавании объектов для ферментов лизосом: GNPTAB, GNPTG и NAGPA. Все три гена кодируют субъединицы фермента N-ацентил-глюкозамин-1-фосфотрансферазы, который необходим для «маркирования» содержащих маннозу олигосахаридов и последующего распознавания лизосомами. Эти гены могут быть связаны и с более серьезным заболеванием, чем заикание – муколипидозом 2 и 3 типов.

Также известен комплекс генов MCPH и ASPM, дефекты в которых приводят к микроцефалии. У таких больных языковое развитие не превышает уровня шестилетнего ребенка. Однако базовые способности к владению языком у них имеются, что вновь приводит нас к большей важности внутренней структуры мозга, а не его размера. MCPH кодирует белок микроцефалин, который участвует в организации клеточного цикла и репарации ДНК перед делением. Продукт ASPM необходим для построения веретен деления и обеспечивает симметричность образующихся клеток. Интересно, что дефектные варианты этих генов редко встречаются в Африке, где распространены тональные языки, и часто (до 30%) в Европе, где языков такого типа нет.