В23. механизмы возникновения впсп и тпсп в химическом синапсе. Возбуждающий постсинаптический потенциал Тормозный постсинаптический потенциал не возникает под влиянием

Медиатор, находящийся в пузырьках, выделяется в синаптическую щель с помощью экзоцитоза Его выделение происходит небольшими порциями – квантами . Небольшое количество квантов выходит из окончания и в состоянии покоя. Когда нервный импульс, т.е. ПД, достигает пресинаптического окончания, происходит деполяризация его пресинаптической мембраны. Открываются ее кальциевые каналы и ионы кальция входят в синаптическую бляшку. Начинается выделение большого количества квантов нейромедиатора. Молекулы медиатора диффундируют через синаптическую щель к постсинаптической мембране и взаимодействуют с её хеморецепторами. В результате образования комплексов медиатор-рецептор, в субсинаптической мембране начинается синтез так называемых вторичных посредников (в частности, цАМФ). Эти посредники активируют ионные каналы постсинаптической мембраны. Поэтому такие каналы называют хемозависимыми или рецепторуправляемыми. Т.е. они открываются при действии ФАВ на хеморецепторы. В результате открывания каналов изменяется потенциал субсинаптической мембраны. Такое изменение называется постсинаптическим потенциалом.

В ЦНС возбуждающими являются холин-, адрен-, дофамин-, серотонинергические синапсы и некоторые другие. При взаимодействии их медиаторов с соответствующими рецепторами, открываются хемозависимые натриевые каналы. Ионы натрия входят в клетку через субсинаптическую мембрану. Происходит ее местная или распространяющаяся деполяризация. Эта деполяризация называется возбуждающим постсинаптическим потенциалом (ВПСП).

Тормозными являются глицин- и ГАМК-ергические синапсы. При связывании медиатора с хеморецепторами, активируются калиевые или хлорные хемозависимые каналы. В результате ионы калия выходят из клетки через мембрану.

Величина ВПСП и ТПСП определяется количеством квантов медиатора, выделившихся из терминали, а, следовательно, частотой нервных импульсов. Т.е. синаптическая передача не подчиняется закону "все или ничего". Если количество выделившегося возбуждающего медиатора достаточно велико, то в субсинаптической мембране может генерироваться распространяющийся ПД. ТПСП, независимо от количества медиатора не распространяется за пределы субсинаптической мембраны.

ВОПРОС 26. Понятие о нервном центре, его функциях и свойствах

Н. центр – совокупность структур ЦНС, координированная деятельность которых обеспечивает регуляцию отдельных функций организма или определенный рефлекторный акт. Функциональный нервный центр может быть локализован в разных анатомических структурах. Например дыхат центр представлен нервными клетками, расположенными в спинном, продолговатом, промежуточном мозге, коре головного мозга.

В зависимости от выполняемой функции различают:

чувствительные нервные центры;

нервные центры вегетативных функций;

двигательные нервные центры и др.

Свойства :

2)Иррадиация возбуждения . В н центрах изменяется направление распространения возбуждения в зависимости от силы раздражителя и функционального состояния центральных нейронов. Увеличение силы раздражителя приводит к расширению области вовлекаемых в возбуждение центральных нейронов – т. е. иррадиации возбуждения.

3)Суммация возбуждения . Процесс пространственной суммации афферентных потоков возбуждения от разл участков рецептивного поля облегчается благодаря наличию на мембране н клетки сотен и тысяч синаптичаских контактов. Процесс временной суммации в ответ на многократное возбуждение одних и тех же рецепторов обусловлены суммацией ВПСП на постсинаптической мембране.

ПОЯСНЯЮ : По́стсинапти́ческий потенциа́л (ПСП) - это вре́менное изменение потенциала постсинаптической мембраны в ответ на сигнал, поступивший с пресинаптического нейрона. Различают:

возбуждающий постсинаптический потенциал (ВПСП), обеспечивающий деполяризацию постсинаптической мембраны, и

тормозный постсинаптический потенциал (ТПСП), обеспечивающий гиперполяризацию постсинаптической мембраны.

Отдельные ПСП обычно невелики по амплитуде и не вызывают потенциалов действия в постсинаптической клетке, однако в отличие от потенциалов действия они градуальны и могут суммироваться. Выделяют два варианта суммации:

временная - объединение пришедших по одному каналу сигналов (при поступлении нового импульса до затухания предшествующего)

пространственная - наложение ВПСП соседних синапсов

4) Наличие задержки .

5)Высокая утомляемость . Длительное повторное раздражение рецептивного поля рефлекса приводит к ослаблению рефлекторной реакции вплоть до исчезновения. Это связано с деятельностью синапсов: истощение запаса медиатора, уменьшаются энергетических ресурсы, происходит адаптация постсинаптического рецептора к медиатору.

6)Тонус . В покое определенное количество нервных клеток находится в состоянии постоянного возбуждения и генерирует фоновые импульсные токи.

7)Пластичность . Функциональная подвижность нервного центра может модифицировать картину осуществляемых рефлекторных реакций.

8)Конвергенция . Нервные центры высших отделов мозга - мощные коллекторы афферентной информации. В них содержится много нервных клеток, реагирующих на разные стимулы (свет, звук и др.)

9) Интеграция в нервных центрах . Для осуществления сложных координированных приспособительных реакций организма происходит образование функциональных объединений нервных центров.

10) Свойство доминанты . Доминантный очаг – временно господствующий очаг повышенной возбудимости в н центре. В нем устанавливается определенный уровень стационарного возбуждения, способствующий суммированию ранее подпороговых возбуждений и переводу на оптимальный для данных условий ритм работы. Домин. Очаг угнетает соседние очаги возбуждения.

11) Цефализация н. системы . Тенденция к перемещению функций регуляции и координации в головные отделы ЦНС.

ВОПРОС 27. Явление суммации возбуждения в нервных центрах, ее виды, значение, механизм. Свойства ВПСП и их роль в формировании суммации. (Примечане автора: Ребят, я извеняюсь за эту хрень, но это все что я могла найти. В учебнике не нашла)

Суммация возбуждения. В работе нервных центров значительное место занимают процессы пространственной и временной суммации возбуждения, основным нервным субстратом которой является постсинаптическая мембрана. Процесс пространственной суммации афферентных потоков возбуждения облегчается наличием на мембране нервной клетки сотен и тысяч синаптических контактов. Процессы временной суммации обусловлены суммацией ВПСП на постсинаптической мембране.

В нервном волокне каждое одиночное раздражение (если оно не подпороговой и не свехпороговой силы) вызывает один импульс возбуждения. В нервных же центрах, как показал впервые И.М.Сеченов, одиночный импульс в афферентных волокнах обычно не вызывает возбуждения, т.е. не передается на эфферентные нейроны. Чтобы вызвать рефлекс необходимо быстрое нанесение допороговых раздражений одно за другим. Это явление получило название временной или последовательной суммации. Ее сущность состоит в следующем. Квант медиатора, выбрасываемого окончанием аксона при нанесении одного допорогового раздражения, слишком мал для того, чтобы вызвать возбуждающий постсинаптический потенциал, достаточный для критической деполяризации мембраны. Если же к одному и тому же синапсу идут быстро следующие один за другим допороговые импульсы, происходит суммирование квантов медиатора, и наконец его количество становится достаточным для возникновения возбуждающего постсинаптического потенциала, а затем и потенциала действия. Кроме суммации во времени, в нервных центрах возможна пространственная суммация. Она характеризуется тем, что если раздражать одно афферентное волокно раздражителем допороговой силы, то ответной реакции не будет, а если раздражать несколько афферентных волокон раздражителем той же допороговой силы, то возникает рефлекс, так как импульсы, приходящие с нескольких афферентных волокон суммируются в нервном центре.

Возбуждающий постсинаптический потенциал . В синапсах, в которых осуществляется возбуждение постсинаптической структуры, обычно происходит повышение проницаемости для ионов натрия. По градиенту концентрации Na+ входят в клетку, что вызывает деполяризацию постсинаптической мембраны. Эта деполяризация получила название: возбуждающий постсинаптический потенциал – ВПСП. ВПСП относится к локальным ответам и, следовательно, обладает способностью к суммации. Выделяют временную и пространственную суммацию.

Роль в суммации ;

Принцип временной суммации - заключается в том, что импульсы поступают к пресинаптическому окончанию с периодом меньшим, чем период ВПСП.

Сущность пространственной суммации заключается в одновременной стимуляции постсинаптической мембраны синапсами, расположенными близко друг от друга. В этом случае ВПСП каждого синапса суммируются.

Если величина ВПСП достаточно велика и достигает критического уровня деполяризации (КУД), то генерируется ПД. Однако не все участки мембраны обладают одинаковой способностью к генерации ВПСП. Так, аксонный холмик, являющийся начальным сегментом аксона относительно сомы, имеет приблизительно в 3 раза более низкий порог электрического раздражения. Следовательно, синапсы, расположенные на аксональном холмике, обладают большей возможностью к генерации ПД, чем синапсы дендритов и сомы. От аксонального холмика ПД распространяется в аксон, а также ретроградно в сому.

ВОПРОС 28.Явление трансформации ритма возбуждений в нервных центрах и его механизмы. Роль ВПСП и кольцевых связей в ЦНС . (Прим; Такая же херня что и с предыдущим вопросом - I’m sorryL)

Лат. transformatio - преобразование, превращение - одно из свойств проведения возбуждения в центре, заключающееся в способности нейрона изменять ритм приходящих импульсов. Особенно четко проявляется трансформация ритма возбуждения при раздражении афферентного волокна одиночными импульсами. На такой импульс нейрон отвечает серией импульсов. Это обусловлено возникновением длительного возбуждающего постсинаптического потенциала (роль ВПСП ), на фоне которого развивается несколько ликов (спайков- пиковых потенциалов). Другой причиной возникновения множественного разряда импульсов являются следовые колебания мембранного потенциала. Когда его величина достаточно велика, следовые колебания могут привести к достижению критического уровня деполяризации мембраны и обусловливают появление вторичных спайков. В нервных центрах может происходить и трансформация силы импульсов: слабые импульсы усиливаются, а сильные ослабевают.

ВОПРОС 29. Посттетаническая потенциация в нервных центрах.(Тут мало – но это все что было в учебнике)

Это интегративный феномен. При раздражении афферентного нерва стимулами с низкой частотой можно получить рефлекс определенной интенсивности. Если затем этот нерв подвергать высокочастотному ритмическому раздражению, то повторное редкое ритмическое раздражение приведет к резкому усилению реакции.

ВОПРОС 30. Одностороннее проведение возбуждения в нервных центрах. Роль синаптических структур .

Одностороннее проведение возбуждения . В рефлекторной дуге, включающей н центры, процесс возбуждения распространяется в одном направлении (от входа по афферентным путям к центру, затем по эфферентным путям к эффектору).

Роль синаптических структур .

В отличие от нервных и мышечных волокон, для которых характерен закон двухстороннего проведения, в синапсе возбуждение распространяется только в одном направлении – от пресинаптической клетки к постсинаптической.

31.Высокая утомляемость нервных центров :

Утомление -ослабление рефлекторной реакции вплоть до ее полного исчезновения, происходящее под действием длительного повторного раздражения рецептивного поля рефлекса. Высокая утомляемость связана с деятельностью синапсов, в которых запасы медиатора истощаются,уменьшаются энергетические ресурсы. а также высокая утомляемость нервных центров происходит из-за адаптации постсинаптических рецепторов к медиаторам.

32.тонус нервных центров и его механизмы:

Тонус -наличие определённой фоновой активности нервного центра. То есть,в покое, в отсутствие внешних раздражителей определенное количество нервных клеток находится в состоянии постоянного возбуждения, генерирует фоновые импульсные потоки. например, во сне в высших отделах мозга остаётся некоторое количество фоновоактивных нервных клеток, определяющих тонус соответствующего нервного центра.

Эффект трансмиттера определяется тем, какой вид ионных каналов откроется. Если эти каналы селективно проницаемы только для К+ или Сl-, то возникающий ионный ток может сдвинуть имеющийся потенциал покоя мембраны в более отрицательную область и тем самым противодействовать возбуждению. Этот потенциал тормозит возбуждение клетки и называется тормозным постсинаптическим потенциалом (ТПСП).

Решающими для возникновения ионного тока в мембране являются величина ее потенциала и количество открытых ионных каналов. Например, если бы соединение, представляющее собой трансмиттер, не открыло ионный канал никотинового ACh-рецептора , а открыло канал, специфический для других ионов, то возникли бы другие токи с другим конечным эффектом. Определяющим является тип белка канала, на который действует трансмиттер. Так, на одних синапсах есть каналы для К+, тогда как на других - для Сl-. Последние распространены много чаще. Рассмотрим в виде примера рецептор метаботропного синапса , повышающий в результате связывания с трансмиттером проводимость для ионов К+. При нормальной величине потенциала мембраны это приводит к дальнейшему выходящему току ионов К+ в соответствии с уравнением Гольдмана и гиперполяризации потенциала мембраны вследствие повышения проницаемости для ионов К+ ( рис. 21.7). Возникает ТПСП. Этот потенциал назван так, потому что наступающая гиперполяризация противодействует деполяризации и, следовательно, возбуждению, так что клетка тормозит свою активность. Принципиально похожая ситуация складывается, если гиперполяризующий мембрану ток связан с ионами Сl-. Так как потенциал равновесия для ионов Сl- лежит между -70 и -75 мВ, Сl- течет в клетку и гиперполяризует ее, если имеющийся потенциал мембраны менее негативен, чем эта величина.

Подобная картина характерна для очень многих клеток.

Если на мембране клетки активируются одновременно возбуждающие и тормозные синапсы, то ионный ток уменьшается. В этом случае организм обладает возможностью эффективно подавлять возбуждающие или тормозящие влияния на нервной клетке.

Нервная клетка усыпана тысячами синаптических окончаний, часть из которых возбуждающие, а часть тормозные. Если соседствующие возбуждающие и тормозные синапсы одновременно активируются, то возникающие токи накладываются друг на друга. Результирующий постсинаптический потенциал меньше (по абсолютной величине), чем только один возбуждающий постсинаптический потенциал (ВПСП) или только один Тормозной постсинаптический потенциал (ТПСП) ( рис. 21.7). При одновременной активации возбуждающего и тормозного синапсов результирующий ВПСП может вызывать незначительную деполяризацию мембраны клетки. В таком случае клетка возбуждается менее сильно, т.е. тормозится. При этом существенным является не ТПСП, а гиперполяризация мембраны вследствие повышения ее проводимости для ионов К+ или Сl-. Тем самым потенциал мембраны поддерживается вблизи потенциала равновесия для ионов калия (или хлора) на уровне достаточно больших отрицательных значений и деполяризующий эффект входящего тока натрия уменьшается. Входящий ток натрия компенсируется выходящим током калия или входящим током хлора.

Таким образом, ВПСП возникает благодаря повышению проводимости для натрия и входящему току натрия, а ТПСП - выходящему току калия или входящему току хлора.

Исходя из этого можно было бы предположить, что понижение проводимости для калия должно деполяризовать мембрану клетки, а уменьшение проводимости для натрия - привести к гиперполяризации. Это действительно так. Природа использует механизм закрытия ионных каналов в результате связывания трансмиттера с рецептором. Синапсы, у которых деполяризация вызывается уменьшением проводимости калия, находятся в ганглиях автономной нервной системы . Там главным образом расположены синапсы, у которых ACh , активируя входящий ток натрия, вызывает ВПСП, а также синапсы, у которых ACh уменьшает имеющуюся проводимость калия и вызывает долгодлящиеся ВПСП. Уменьшение существующей проводимости натрия, приводящее к гиперполяризации мембраны клетки, можно наблюдать в палочках и колбочках сетчатки .

Необходимо отметить, что механизм возникновения постсинаптических потенциалов соответствует механизму возникновения так называемых рецепторных потенциалов в клетках органов чувств (рецепторных клетках), где ионные каналы открываются или закрываются с помощью определенного химического или физического раздражения. Сходство не удивляет. Синапс - это высоко специализированная структура, которая реагирует высокоспецифично на определенные химические вещества.

В возбуж­дающих синапсах нервной системы медиатором может являться ацетилхолин, норадреналин, дофамин, серотонин, глугаминовая кисло­та, вещество Р, а также большая группа других веществ, являющих­ся, если не медиаторами в прямом значении, то во всяком случае модуляторами (меняющими эффектиьность) синаптической передачи. Возбуждающие медиаторы вызывают появление на постсинаптичес­кой мембраневозбуждающего постсинаптического потенциала (ВПСП) . Его формирование обусловлено тем, что медиатор-рецепторный комплекс активирует Na- каналы мембраны (а также веро­ятно и Са-каналы) и вызывает за счет поступления натрия внутрь клетки деполяризацию мембраны. Одновременно происходит и уменьшение выхода из клетки ионовК + Амплитуда одиночного ВПСП однако довольно мала, и для уменьшения заряда мембраны до критического уровня деполяризации необходима одновременная активация нескольких возбуждающих синапсов.

ВПСП, образуемые на постсинаптической мембране этих синапсов, способны суммиро­ваться, т.е. усиливать друг друга, приводя к росту амплитуды ВПСП (пространственная суммация ).

Растет амплитуда ВПСП и при уве­личении частоты поступающих к синапсу нервных импульсов (вре­менная суммация ), что повышает число выводимых в синаптическую щель квантов медиатора.

Процесс спонтанной регенеративной деполяризации возникает в нейроне обычно в месте отхождения от тела клетки аксона, в так называемом аксонном холмике, где аксон еше не покрыт миелином и порог возбуждения наиболее низкий. Таким образом, ВПСП, возникающие в разных участках мембраны нейрона и на его дендритах, распространяются к аксонному холмику, где суммируются, деполяризуя мембрану до критического уровня и приводя к появ­лению потенциала действия.

Тормоз­ной постсинаптический потенциал (ТПСП) В тормозных синапсах обычно действуют другие, тормозные, ме­диаторы. Среди них хорошо изученными являются аминокислота глицин (тормозные синапсы спинного мозга), гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) - тормозной медиатор в нейронах головного мозга. Вместе с тем, тормозной синапс может иметь тот же медиатор, что и возбуждающий, но иную природу рецепторов постсинаптической мембраны. Так, для ацетилхолина, биогенных аминов и аминокислот на постсинаптической мембране разных синапсов могут существо­вать как минимум два типа рецепторов, и, следовательно, разные медиатор-рецепторные комплексы способны вызывать различную реакцию хемочувствительныхрецепторуправляемых каналов. Для тор­мозного эффекта такой реакцией может являться активация кали­евых каналов, что вызывает увеличение выхода ионов калия наружу и гиперполяризацию мембраны. Аналогичный эффект во многих тормозных синапсах имеет активация каналов для хлора, увеличи­вающая его транспорт внутрь клетки. Возникающий при гиперполя­ризации сдвиг мембранного потенциала получил название тормоз­ного постсинаптического потенциала (ТПСП) . На рис.3.5 показаны отличительные черты ВПСП и ТПСП. Увеличение частоты нервных импульсов, приходящих к тормозному синапсу, также как и в воз­буждающих синапсах, вызывает нарастание числа квантов тормозно­го медиатора, выделяющихся в синаптическую щель, что, соответ­ственно, повышает амплитуду гиперполяризационного ТПСП. Вместе с тем, ТПСП не способен распространяться по мембране и суще­ствует только локально.

В результате ТПСП уровень мембранного потенциала удаляется от критического уровня деполяризации и возбуждение становится либо вообще невозможным, либо для возбуждения требуется суммация значительно больших по амплитуде ВПСП, т.е. наличие значительно больших возбуждающих токов. При одновременной активации возбуждаюших и тормозных синапсов резко падает амплитуда ВПСП, так как деполяризующий поток ионов Na + компенсируется одновре­менным выходом ионов К + в одних видах тормозных синапсов или входом ионов СГ в других, что называют шунтированием ВПСП .

Под влиянием некоторых ядов может происходить блокада тор­мозных синапсов в нервной системе, что вызывает безудержное возбуждение многочисленных рефлекторных аппаратов и проявляется в виде судорог. Так действует стрихнин, конкурентно связывающий рецепторы постсинаптической мембраны и не позволяющий им вза­имодействовать с тормозным медиатором. Столбнячный токсин, нарушающий процесс освобождения тормозного медиатора, также угнетает тормозные синапсы.

Принято различать два типа торможения в нервной системе: первичное и вторичное

Все особенности распространения возбуждения в ЦНС объясняются ее нейронным строением: наличием химических синапсов, многократным ветвлением аксонов нейронов, наличием замкнутых нейронных путей. Этими особенностями являются следующие.

1. Иррадиация (дивергенция) возбуждения в ЦНС. Она объясняется ветвлением аксонов нейронов, их способностью устанавливать многочисленные связи с другими нейронами, наличием вставочных нейронов, аксоны которых также ветвятся (рис. 4.4, а).

Иррадиацию возбуждения можно наблюдать в опыте на спинальной лягушке, когда слабое раздражение вызывает сгибание одной конечности, а сильное - энергичные движения всех конечностей и даже туловища. Дивергенция расширяет сферу действия каждого нейрона. Один нейрон, посылая импульсы в кору большого мозга, может участвовать в возбуждении до 5000 нейронов.

Рис. 4.4. Дивергенция афферентных дорсальных корешков на спинальные нейроны, аксоны которых, в свою очередь, ветвятся, образуя многочисленные коллатерали (в), и конвергенция эфферентных путей от различных отделов ЦНС на α-мотонейрон спинного мозга (6)

1. Конвергенция возбуждения (принцип общего конечного пути) - схождение возбуждения различного происхождения по нескольким путям к одному и тому же нейрону или нейронному пулу (принцип шеррингтоновской воронки). Конвергенция возбуждения объясняется наличием многих аксонных коллатералей, вставочных нейронов, а также тем, что афферентных путей в несколько раз больше, чем эфферентных нейронов. На одном нейроне ЦНС может располагаться до 10 000 синапсов. Явление конвергенции возбуждения в ЦНС имеет широкое распространение. Примером может служить конвергенция возбуждения на спинальноммотонейроне. Так, к одному и тому же спинальному мотонейрону подходят первичные афферентные волокна (рис. 4.4, б), а также различные нисходящие пути многих вышележащих центров ствола мозга и других отделов ЦНС. Явление конвергенции весьма важно: оно обеспечивает, например, участие одного мотонейрона в нескольких различных реакциях. Мотонейрон, иннервирующий мышцы глотки, участвует в рефлексах глотания, кашля, сосания, чиханья и дыхания, образуя общий конечный путь для многочисленных рефлекторных дуг. На рис. 4.4, я показаны два афферентных волокна, каждое из которых отдает коллатерали к 4 нейронам таким образом, что 3 нейрона из общего их числа, равного 5, образуют связи с обоими афферентными волокнами. На каждом из этих 3 нейронов конвергируют два афферентных волокна.

На один мотонейрон может конвергировать множество коллатералей аксонов, до 10 000-20 000, поэтому генерация ПД в каждый момент зависит от общей суммы возбуждающих и тормозящих синаптических влияний. ПД возникают лишь в том случае, если преобладают возбуждающие влияния. Конвергенция может облегчать процесс возникновения возбуждения на общих нейронах в результате пространственной суммации подпороговых ВПСП либо блокировать его вследствие преобладания тормозных влияний (см. раздел 4.8).

3. Циркуляция возбуждения по замкнутым нейронным цепям. Она может продолжаться минуты и даже часы (рис. 4.5).

Рис. 4.5. Циркуляция возбуждения в замкнутых нейронных цепях по Лоренто де-Но (а) и по И.С.Беритову (б). 1,2,3- возбуждающие нейроны

Циркуляция возбуждения - одна из причин явления последействия, которое будет рассмотрено далее (см. раздел 4.7). Считают, что циркуляция возбуждения в замкнутых нейронных цепях - наиболее вероятный механизм феномена кратковременной памяти (см. раздел 6.6). Циркуляция возбуждения возможна в цепи нейронов и в пределах одного нейрона в результате контактов разветвлений его аксона с собственными дендритами и телом.

4. Одностороннее распространение возбуждения в нейронных цепях, рефлекторных дугах. Распространение возбуждения от аксона одного нейрона к телу или дендритам другого нейрона, но не обратно объясняется свойствами химических синапсов, которые проводят возбуждение только в одном направлении (см. раздел 4.3.3).

5. Замедленное распространение возбуждения в ЦНС по сравнению с его распространением по нервному волокну объясняется наличием на путях распространения возбуждения множества химических синапсов. Время проведения возбуждения через синапс затрачивается на выделение медиатора в синаптическую щель, распространение его до постсинаптической мембраны, возникновение ВПСП и, наконец, ПД. Суммарная задержка передачи возбуждения в синапсе достигает примерно 2 мс. Чем больше синапсов в нейрональной цепочке, тем меньше общая скорость распространения по ней возбуждения. По латентному времени рефлекса, точнее по центральному времени рефлекса, можно ориентировочно рассчитать число нейронов той или иной рефлекторной дуги.

6. Распространение возбуждения в ЦНС легко блокируется определенными фармакологическими препаратами, что находит широкое применение в клинической практике. В физиологических условиях ограничения распространения возбуждения по ЦНС связаны с включением нейрофизиологических механизмов торможения нейронов.

Рассмотренные особенности распространения возбуждения дают возможность подойти к пониманию свойств нервных центров.

4. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ФОРМАХ И МЕХАНИЗМАХ ТОРМОЖЕНИЯ В ЦНС. ФУНУЦИОНАЛЬНОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ТОРМОЖЕНИЯ.

Торможение в ЦНС – это процесс ослабления или прекращения передачи нервных импульсов. Торможение ограничивает распространение возбуждения (иррадиацию) и позволяет производить тонкую регуляцию деятельности отдельных нейронов и пαередачи сигналов между ними. Чаще всего тормозными нейронами являются вставочные нейроны. Именно благодаря взаимодействию процессов возбуждения и торможения в ЦНС осуществляется объединение деятельности отдельных систем организма в единое целое (интеграция) и согласование, координация их деятельности. Например, концентрацию внимания можно рассматривать как ослабление иррадиации и усиление индукции. Процесс этот совершенствуется с возрастом. Значение торможения заключается также в том, что от всех органов чувств, от всех рецепторов в мозг непрерывно идет поток сигналов, однако мозг реагирует не на все, а только на наиболее значимые в данный момент. Торможение позволяет более точно скоординировать работу разных органов и систем организма. С помощью пресинаптического торможения ограничивается поступление отдельных видов нервных импульсов к нервным центрам. Постсинаптическое торможение ослабляет рефлекторные реакции, которые в данный момент являются ненужными или несущественными. Оно лежит, например, в основе координации работы мышц.

Различают первичное и вторичное торможение. Первичное торможение развивается первично, без предварительного возбуждения и проявляется в гиперполяризациинейрональной мембраны при действии тормозныхнейромедиаторов. Например, реципрокное торможение при действии тормозных нейромедиаторов.К первичному торможению относятся пресинаптическое и постсинаптическое торможение, ко вторичному – пессимальное и торможение вслед за возбуждением. Вторичное торможение возникает без участия специальных тормозных структур, как следствие избыточной активации возбуждающих нейронов (торможение Введенского). Оно играет охранительную роль. Вторичное торможение выражается в стойкой деполяризации нейрональных мембран, превышающей критический уровень и вызывающей инактивацию натриевых каналов. Центральное торможение (И.М.Сеченов) – это торможение, вызываемое возбуждением и проявляющееся в подавлении другого возбуждения.

Классификация торможения:

I. По локализации места приложения в синапсе:

1 – пресинаптическое торможение – наблюдается в аксо-аксональных синапсах, блокируя распространение возбуждения по аксону (в структурах мозгового ствола, в спинном мозге). В области контакта выделяется тормозной медиатор (ГАМК), вызывающий гиперполяризацию, что нарушает проведение волны возбуждения через этот участок.

2 – постсинаптическое торможение – основной вид торможения, развивается на постсинаптической мембране аксосоматических и аксодендрических синапсов под влиянием выделившихся ГАМК или глицина. Действие медиатора вызывает в постсинаптической мембране эффект гиперполяризации в виде ТПСП, что приводит к урежению или полному прекращению генерации ПД.

II. По эффектам в нейронных цепях и рефлекторных дугах:

1 – реципрокное торможение – осуществляется для координации активности мышц, противоположных по функции (Шеррингтон). Например, сигнал от мышечного веретена поступает с афферентного нейрона в спинной мозг, где переключается на α-мотонейрон сгибателя и одновременно на тормозной нейрон, который тормозит активность α-мотонейрона разгибателя.

2 – возвратное торможение – осуществляется для ограничения излишнего вобуждения нейрона. Например, α-мотонейрон посылает аксон к соответствующим мышечным волокнам. По пути от аксона отходит коллатераль, которая возвращается в ЦНС – она заканчивается на тормозном нейроне (клетка Реншоу) и активирует ее. Тормозной нейрон вызывает торможение α-мотонейрона, который запустил всю эту цепочку, то есть α-мотонейрон сам себя тормозит через систему тормозного нейрона.

3 – латеральное торможение (вариант возвратного). Пример: фоторецептор активирует биполярную клетку и одновременно рядом расположенный тормозной нейрон, блокирующий проведение возбуждения от соседнего фоторецептора к ганглиозной клетке («вытормаживание информации».

III. По химической природе нейромедиатора :

1 – ГАМКергическое,

2 – глицинергическое,

3 – смешанное.

IV. Классификация видов торможения по И.П.Павлову (таблица 1)

Таблица 1 – Виды торможения (по И.П.Павлову)

Выше было рассмотрено возникновение ПД в результате искусственного деполяризующего действия электрического тока. Естественно, в реальных условиях ПД генерируется в результате определенных физиологических процессов. Эти процессы протекают в синапсах. Когда ПД, распространяясь по мембране, достигает пресинаптического окончания, это приводит к выделению медиатора в синаптическую щель.

На постсинаптической мембране находятся рецепторы - сложные белковые молекулы, с которыми способен соединяться медиатор. Образовавшийся комплекс является “запускающим звеном” в цепи биохимических реакций, приводящих к открыванию хемочувствительных ионных каналов . Благодаря таким каналам - натриевым, калиевым, хлорным, кальциевым – генерируются постсинаптические потенциалы (ПСП), как возбуждающие, так и тормозные. Хемочувствительные ионные каналы обычно открываются на 3-5 мс.

Разные медиаторы вызывают открывание различных каналов. Открывание на постсинаптической мембране натриевых или кальциевых каналов вызывает вход в клетку ионов Na + (Са 2+) и небольшую деполяризацию нейрона. Во время этой деполяризации разность потенциалов на мембране оказывается ближе к порогу запуска ПД. Поэтому, меньший, чем обычно, стимул может вызвать реакцию нейрона – то есть нервная клетка находится в относительно возбужденном состоянии. В связи с этим локальная деполяризация мембраны под действием медиатора была названа возбуждающим постсинаптическим потенциалом (ВПСП).

Открывание хемочувствительных Cl - -каналов приводит к входу в клетку ионов хлора; открывание К + -каналов – к выходу ионов калия. И в том, и в другом случае возникает небольшая гиперполяризация, и разность потенциалов на мембране нейрона увеличивается по абсолютной величине. На этом фоне для запуска ПД необходим больший, чем обычно, стимул. Следовательно, нервная клетка находится в относительно заторможенном состоянии. В связи с этим локальная гиперполяризация мембраны под действием медиатора была названа тормозным постсинаптическим потенциалом (ТПСП).

В отличие от потенциала действия постсинаптические потенциалы (ПСП) развиваются не по закону «все или ничего», а градуально, т.е. могут быть больше или меньше. Величина ПСП пропорциональна количеству медиатора, выделившегося в синаптическую щель. Медиатор выделяется из пресинапса небольшими порциями – квантами, соответствующими объему везикулы. В каждой везикуле содержится несколько тысяч молекул медиатора. Соответственно этому один квант медиатора вызывает небольшой ПСП (миниатюрный ПСП), величиной 0,1-0,6 мВ. Еще одно отличие ПСП от ПД заключается в том, что ПСП не распространяются по мембране нейрона.

Усредненные параметры ВПСП и ТПСП близки. Их длительность составляет обычно около 10 мс (иногда – 50-100 мс), что существенно больше, чем в случае ПД. Амплитуда ВПСП и ТПСП определяется длительностью и крутизной наклона их первой фазы. Она, в свою очередь, зависит от количества и длительности присутствия медиатора в синаптической щели. Амплитуда одиночных постсинаптических потенциалов в ЦНС составляет 1-5 мВ. В крупном нервно-мышечном синапсе аналог ВПСП – так называемый потенциал концевой пластинки, достигает 40 и более мВ. Время, которое затрачивается на проведение возбуждения через синаптическую щель, называется синаптической задержкой. Оно составляет примерно 1 мс.

Понятно, что в подавляющем большинстве случаев (кроме потенциала концевой пластинки) одиночный ВПСП не способен вызвать ПД. Возбуждение, вызываемое медиатором, просто не дорастает до порогового уровня. Поэтому для достижения порога запуска ПД необходима суммация (наложение) нескольких ВПСП. Выделяют два варианта суммации – временную и пространственную . В первом случае происходит наложение эффектов стимулов, пришедших на один синапс с большой частотой. Действительно, если к еще не угасшему ВПСП присоединить второй, затем третий и т.д. – возникнет реальная возможность запустить ПД. В реальных ситуациях это означает, что сигнал, достигший синапса, достаточно интенсивен и "заслуживает" того, чтобы быть переданным дальше по сети нейронов. Пространственная суммация заключатся в наложении друг на друга ВПСП соседних синапсов в некоторой близлежащей к ним области электрочувствительной мембраны. Электрочувствительной называют мембрану, обладающую потенциалзависимыми ионными каналами. Мембрану, обладающую лигандзависимыми ионными каналами, называют, соответственно, хемочувствительной.

В случае реальной деятельности нейронов эффекты пространственной и временной суммации объединяются. И чем больше синапсов участвуют в этом процессе (то есть срабатывают относительно одномоментно), тем больше вероятность достичь порога запуска ПД. При этом часть синапсов может обладать тормозными свойствами и вызывать ТПСП. Следовательно, их эффекты будут вычитаться из суммы возбуждающих влияний. В целом же в первом приближении условие запуска ПД в каждый момент времени можно определить следующим образом:

å ВПСП - å ТПСП ³ порог запуска ПД

Однако оценить вклад конкретных постсинаптических потенциалов в этот результат весьма непросто. Дело в том, что их влияние быстро затухает по мере удаления от места возникновения. Кроме того, затухание в отростках происходит быстрее, чем в теле нейрона, и тем быстрее, чем тоньше отросток. Наконец, электрочувствительная мембрана нейрона в разных местах имеет несколько разную возбудимость. Она максимальна в аксонном холмике (месте отхождения аксона от тела нейрона) и в местах первого ветвления крупных дендритов. В итоге оказывается, что чем ближе конкретный синапс к этим точкам, тем больше его вклад в управление генерацией ПД. Одного ТПСП, возникшего рядом с аксонным холмиком может оказаться достаточно для прекращения проведения сигнала.

Процесс суммирования ВПСП и ТПСП, возникших в разных синапсах, является, по сути дела, основной вычислительной операцией, протекающей на нейронах ЦНС. При ее реализации сигналы имеют возможность "подтвердить" свою значимость, могут объединиться с другими сигналами и сформировать некоторый "информационный образ", могут быть заблокированы (при наличии определенных условий – сигналов по тормозным каналам) и т.п. Из этого следует, что наиболее элементарной структурной и функциональной единицей ЦНС является не нейрон, а именно синапс. Способность ЦНС выполнять сложные вычислительные операции, таким образом, определяется не ее общим весом и даже не числом нейронов, а количеством синапсов. Это количество в мозгу человека измеряется, по-видимому, десятками триллионов. Более того, по мере индивидуального онтогенеза мозг способен формировать дополнительные синапсы, увеличивая свои потенциальные возможности. Особенно интенсивно этот процесс идет в раннем постнатальном периоде, когда нервная система настраивается на предстоящий уровень информационной нагрузки.

Итак, информация в нейронной сети передается следующим образом: из пресинаптического окончания выделяется возбуждающий (вызывающий ВПСП) медиатор, в постсинаптическом нейроне возникает ПД, он распространяется по аксону до его конца, там снова выбрасывается медиатор и т.д. Каждый вновь образующийся ПД одинаков по величине (закон «все или ничего»). В результате, сигнал распространяется быстро и без затухания.

Однако, распространение информации в нервной системе должно иметь какую-то отправную точку. В связи с этим возникает вопрос – откуда же берется первый ВПСП? Ответ звучит так: он возникает в специальных сенсорных образованиях, воспринимающих воздействия из внешнего мира или внутренней среды организма. В результате возникают изменения проницаемости клеточных мембран. Они приводят к развитию особых рецепторных потенциалов, сходных по свойствам с ПСП, а в конечном итоге – к генерации ПД в чувствительном нерве. По существу, сенсорные образования разных типов переводят многочисленные формы энергии (химической, механической, световой, тепловой) на единый язык нервных сигналов, понятный мозгу.

Медиаторы нервной системы

Жизненный цикл медиатора

Этот и следующие разделы данного пособия посвящены химическим аспектам работы нервной системы, описанию различных медиаторных систем и психотропных препаратов. Однако, прежде чем перейти к конкретным веществам, осуществляющим и регулирующим синаптическую передачу, следует рассмотреть жизненный цикл "обобщенного" медиатора. Он включает в себя следующие стадии: синтез, загрузку в везикулу и транспорт в пресинаптическое окончание; выделение в синаптическую щель; связывание с рецептором на постсинаптической мембране; инактивацию.

Образование медиатора часто происходит непосредственно в пресинаптическом окончании. Это возможно тогда, когда процесс синтеза является химически относительно простым и не требует каких-либо труднодоступных предшественников. Если эти условия не выполняются, образование медиатора идет в теле нейрона. Особенно это характерно для пептидных медиаторов, возникающих в результате "вырезания" из более крупных белковых молекул. С синтезом каждого конкретного медиатора связаны специфические ферменты, осуществляющие соответствующие реакции. От их количества и активности в конечном счете зависит активность медиаторной системы.

Синтезированные в теле нейрона молекулы медиатора переносятся сначала в эндоплазматическую сеть, а затем в аппарат Гольджи. Этот органоид обеспечивает экзоцитоз медиаторов, предварительно упаковывая их в мембранные пузырьки – везикулы. Образовавшиеся везикулы с помощью быстрого аксонного транспорта переносятся в пресинаптические окончания.

В случае, когда медиатор синтезируется сразу в пресинаптическом окончании, аппарат Гольджи способен формировать пустые везикулы. Они аналогичным образом переносятся по аксону. Заполнение пузырьков медиатором осуществляется непосредственно в пресинаптическом окончании (за счет работы специальных молекулярных насосов). Число скапливающихся в пресинаптичеком окончании везикул измеряется тысячами. Истощение запасов медиатора даже при интенсивной передаче информации происходит весьма редко (обычно на фоне действия специальных фармакологических агентов).

Каждый нейрон производит только один основной медиатор (ацетилхолин, дофамин и т.п.). Однако в пресинаптическом окончании нередко можно обнаружить и другие вещества, способные к передаче нервных сигналов. Это так называемые комедиаторы (например, пептиды). Они обнаруживаются в очень небольших количествах и обычно находятся в везикулах, отличающихся по форме и размеру от пузырьков с основным медиатором.

Выброс содержимого везикул запускается в момент прихода в пресинаптическое окончание потенциала действия (рис. 10). При этом, по существу, происходит превращение электрического сигнала в химический. Такое превращение представляет собой довольно сложную задачу и реализуется в несколько этапов. Первый из них заключается в открывании потенциал-зависимых Са 2+ -каналов .

Каналы подобного рода широко распространены в нервной системе. В данном случае они находятся в мембране пресинаптического окончания и открываются при его деполяризации, которая вызывается приходом ПД. В результате в клетку входит определенная порция ионов Са 2+ , и их содержание внутри окончания возрастает в 10-100 раз. Понятно, что чем больше концентрация Са 2+ во внешней среде, тем больше будет число вошедших ионов.

Основное назначение ионов Са 2+ в пресинаптическом окончании – это воздействие на сложный белковый комплекс, встроенный в мембрану везикул. Комплекс этот включает белки, ответственные за фиксацию ("заякоривание") пузырька в цитоплазме пресинаптического окончания и за его контакт с пресинаптической мембраной. Под действием Са 2+ (предполагается, что для этого нужно четыре иона) везикула приходит в движение. Достигая пресинаптической мембраны, пузырек "слипается" с ней, в результате чего медиатор попадает в синаптическую щель. Весь этот процесс протекает очень быстро – в течение 1-5 мс. Интересно, что примерно через 10 с можно наблюдать процесс восстановления везикул: они отделяются от пресинаптической мембраны и возвращаются в пресинаптическое окончание. В дальнейшем эти пустые пузырьки могут быть вновь заполнены медиатором.

Интересно, что через кальциевые каналы способны проникать и ионы Mg 2+ , конкурируя с кальцием. Следовательно, появление в межклеточной среде магния уменьшает итоговое число вошедшего в окончание кальция. Поэтому введение большого количества Mg 2+ , (например, в форме магнезии – MgSo 4) приводит к уменьшению выброса медиатора и, следовательно, к ослаблению синаптической передачи сигналов.

Попав в синаптическую щель, медиатор менее чем за 1 мс вступает во взаимодействие со встроенными в пресинаптическую мембрану специализированными белковыми рецепторами. Пространственная организация такого рецептора предусматривает существование у него "активного центра" - участка в белковой молекуле, имеющего определенную форму и распределение зарядов. Такому участку строго соответствует пространственная конфигурация медиатора и распределение зарядов на его молекуле. Активный центр рецептора и медиатор способны формировать комплекс (по принципу «ключ к замку»). Непосредственным следствием этого является активация рецептора, а следствием относительно отдаленным – развитие постсинаптических потенциалов и запуск ПД.

Контакт медиатора и рецептора может приводить к разным последствиям в зависимости от того, к какому типу принадлежит тот или иной конкретный рецептор. Типов этих, в наиболее общем случае, выделяют два – ионотропные и метаботропные рецепторы.

Активация метаботропного рецептора (рис. 11) приводит к изменению внутриклеточного метаболизма, то есть течения некоторых биохимических реакций. С внутренней стороны мембраны к такому рецептору присоединен целый ряд других белков, выполняющих частью ферментативные, частью передающие ("посреднические") функции. Белки-посредники относятся к группе G-белков. Под влиянием активированного рецептора G-белок воздействует на белок-фермент, переводя его в активное "рабочее" состояние. Это значит, что запускается определенная химическая реакция. Суть ее состоит в том, что некоторая молекула-предшественник превращается в сигнальную молекулу – вторичный посредник.

Вторичные посредники - это мелкие, способные к быстрому перемещению молекулы или ионы, передающие сигнал внутри клетки. Этим они отличаются от "первичных посредников" – медиаторов и гормонов, передающих информацию от клетки к клетке. Наиболее известным вторичным посредником является цАМФ (циклическая аденозин-моно-фосфорная кислота), образуемая из АТФ с помощью фермента аденилатциклазы. Похожа на него цГМФ (гуанозин-моно-фосфорная кислота). Другими важнейшими вторичными посредниками являются инозитолтрифосфат и диацилглицерол, образуемые из компонентов клеточной мембраны. Чрезвычайно велика роль Са 2+ , входящего в клетку снаружи через ионные каналы или высвобождающегося из особых мест хранения внутри клетки ("депо" кальция). В последнее время много вниманию уделяется очень короткоживущему вторичному посреднику NO (оксиду азота). Показано, что NO способен передавать сигнал не только внутри клетки, но и между клетками (в том числе от постсинаптического нейрона к пресинаптическому).

Заключительный шаг в передаче химического сигнала – воздействие вторичного посредника на хемочувствительный ионный канал. Это воздействие протекает либо непосредственно, либо через дополнительные промежуточные звенья (например, ферменты). В любом случае происходит открывание ионного канала и развитие ВПСП либо ТПСП. Продолжительность и амплитуда их первой фазы будет определяться количеством вторичного посредника, которое, в свою очередь, зависит от количества выделившегося медиатора и длительности его взамодействия с рецептором.

Таким образом, механизм передачи нервного стимула, используемый метаботропными рецепторами, включат в себя несколько последовательных этапов. На каждом из них возможна регуляция (ослабление либо усиление) сигнала, что делает реакцию постсинаптической клетки более гибкой и адаптированным к текущим условиям. Вместе с тем, это же приводит к замедлению процесса передачи информации. Вот почему в ходе эволюции возникла потребность в более быстром пути проведения сигналов, в результате чего появились ионотропные рецепторы .

В случае ионотропного рецептора (см. рис. 13) чувствительная молекула содержит не только активный центр для связывания медиатора, но также ионный канал. Воздействие медиатора на рецептор приводит к практически мгновенному открыванию канала и развитию постсинаптического потенциала. По такому принципу работают, например, нервно-мышечные синапсы.

Инактивация является заключительным этапом жизненного цикла медиатора. Смысл этой стадии состоит в прекращении его действия на рецептор (прерывание сигнала). Действительно, ПД, распространяющиеся по мембране нервных клеток, являются дискретными, ограниченными во времени событиями. Для адекватной передачи сигнала с нейрона на нейрон эта дискретность должна сохраняться. Соответственно, синаптическая передача также должна быть ограничена во времени и иметь механизмы не только запуска, но и прекращения.

В простейшем случае инактивация осуществляется прямо в синаптической цели. При этом фермент эффективно разрушает все свободно плавающие молекулы медиатора. Конечно, часть из них все же успевает достичь постсинаптической мембраны. Однако и их связь с активными центрами рецепторов не является абсолютно стабильной. Дело в том, что взаимодействие лиганд-рецептор является обычно вероятностным. Это значит, что реально молекула медиатора находится в связи с активным центром, скажем, 2/3 времени, но 1/3 – свободно плавает в синаптической щели. Именно в этот момент она и может быть инактивирована.

Второй способ инактивации предполагает всасывание медиатора из синаптической щели с помощью особых белков-насосов. Эти белки могут находиться либо на мембранах глиальных клеток либо на пресинаптической мембране. В первом случае медиатор быстро переносится внутрь глиальных клеток, после чего разрушается специализированным ферментом. Во втором случае медиатор возвращается в пресинаптическое окончание (обратный захват ). В дальнейшем он также может быть разрушен, но может и повторно загружаться в пустые везикулы. Последний вариант позволяет наиболее экономно расходовать те медиаторы, синтез которых связан для нейрона с определенными проблемами (мало предшественника, длительная цепочка реакций и т.п.).

Скорость процесса инактивации определяет общее время воздействия медиатора на рецептор. Именно от этого в конечном итоге зависит амплитуда постсинаптических потенциалов, а, значит, запуск ПД и продолжение проведения сигнала по нейронной сети. При повреждении элементов системы инактивации мы наблюдаем значительное увеличение эффективности синаптической передачи. Действительно, в этом случае выделившийся медиатор будет значительно дольше воздействовать на рецепторы, и амплитуда ВПСП либо ТПСП заметно возрастет.

Все нейроны делятся на типы в зависимости от медиатора, который они вырабатывают. При этом к названию медиатора прибавляется “-ергический”. Так, ацетилхолинергические нейроны, синтезирующие ацетилхолин, образуют ацетилхолинергическую систему, нейроны, синтезирующие глутаминовую кислоту – глутаматергическую систему и т.д.

Нейрон может быть связан с нейронами как своей медиаторной системы, так и других систем. Дело усложняется тем, что, как правило, рецепторов к одному медиатору не один тип, а два и более, причем для одного медиатора могут существовать как ионотропные, так и метаботропные рецепторы.

Вещества, влияющие на различные этапы жизненного цикла медиаторов, имеют огромное значение для жизни человека. Они образуют группу так называемых психотропных препаратов – соединений, влияющих на различные аспекты деятельности мозга: общий уровень активности, память, эмоциональные переживания и др. При этом наиболее часто используются вещества, изменяющие взаимодействие рецептора и медиатора, а также влияющие на хемочувствительные ионные каналы.

Вводя в организм молекулы, сходные по структуре с медиатором, можно наблюдать, как они соединяются с активными центрами соответствующих рецепторов и возбуждают их. В результате эффект применяемого препарата будет аналогичен действию самого медиатора. Вещества такого рода называют агонистами медиатора. Влияние агонистов на синапс нередко оказывается очень длительным и эффективным. Это объясняется тем, что прочность их связывания с рецепторами нередко больше, чем у медиатора, а системы инактивации не способны быстро удалить агонист из синаптической щели.

В более сложном случае вводимые извне молекулы лишь частично похожи на медиатор. Тогда, соединяясь с активными центрами рецепторов, они будут их занимать (т.е. прекращать к ним доступ медиатора; конкурировать с ним), но не будут возбуждать рецептор. В результате эффект применяемого препарата будет противоположен действию медиатора. Вещества такого рода называют конкурентными антагонистами (блокаторами) медиатора. Существует также понятие неконкуретного антагониста. В этом варианте вводимый препарат нарушает действие медиатора, блокируя хемочувствительные ионные каналы.

Часть агонистов и антагонистов медиаторов являются веществами природного происхождения. Их существование – результат длительных эволюционных процессов, в ходе которых одни живые организмы (прежде всего, растения) "изобретали" вещества, защищающие их от поедания другими организмами. Природными психотропными препаратами являются и яды животных-охотников (змеи, пауки и т.п.).

Вторая часть агонистов и антагонистов – синтетические соединения, создаваемые человеком. В ходе их разработки химикам и фармакологам приходится учитывать целый ряд требований. Во-первых, в структуре такого вещества должен присутствовать "ключевой" участок, соответствующий молекуле медиатора. Во-вторых, такой препарат должен быть устойчив к действию систем инактивации. В-третьих, он должен проникать через барьеры организма – гемато-энцефалический и, желательно, кишечный. Только в этом случае можно достичь мозга при введении в организм в виде таблетки либо инъекции. В настоящее время агонисты и антагонисты медиаторов (а также соединения, влияющие на синаптическую передачу другими путями) широко применяются в клинике. Вместе с тем, в больших дозах многие из них являются наркотиками и ядами, что также свидетельствует о необходимости их серьезного изучения.

Медиаторы очень разнообразны по своей химической структуре. В связи с этим среди них выделяют группы моноаминов (производных аминокислот), аминокислот, пептидов (цепочек аминокислот). Своеобразную химическую природу имеет ацетилхолин, с которого мы и начнем обзор основных медиаторных систем и связанных с ними психотропных препаратов.

Ацетилхолин

Ацетилхолин был первым из открытых медиаторов. По своему химическому строению он представляет собой соединение двух молекул – азотсодержащего холина и остатка уксусной кислоты. Синтез ацетилхолина осуществляется в основном в пресинаптических окончаниях с помощью фермента холинацетилтрансферазы. Затем медиатор переносится в пустые везикулы и хранится в них до момента выброса.

Ацетилхолин в качестве медиатора работает в трех функциональных блоках нервной системы. Это нервно-мышечные синапсы, периферическая часть вегетативной нервной системы и относительно немногочисленные области ЦНС.

Ацетилхолин является медиатором мотонейронов нервной системы, локализованных в передних рогах серого вещества спинного мозга и двигательных ядрах черепных нервов. Их аксоны направляются к скелетным мышцам и, разветвляясь, образуют с ними нервно-мышечные синапсы. При этом один аксон может устанавливать контакт с 5-5000 мышечных волокон; но каждое мышечное волокно управляется только одним синапсом. Размер нервно-мышечных синапсов в десятки раз больше, чем синапсов в ЦНС. Пришедший по аксону мотонейрона даже одиночный ПД вызывает выделение в синапсе очень значительного количества ацетилхолина. В результате развивающаяся на постсинаптической мембране деполяризация оказывается настолько велика, что всегда запускает ПД мышечной клетки. Этот ПД, в свою очередь, приводит к выбросу Са 2+ из каналов эндоплазматической сети, активации двигательных белков и сокращению поперечнополосатого волокна.

В вегетативной нервной системе ацетилхолин в качестве медиатора вырабатывается нейронами, находящимися в ЦНС, а также в ганглионарных клетках парасимпатической части. Следовательно, при помощи этого медиатора передаются сигналы внутри вегетативных ганглиев, а также парасимпатические влияния непосредственно на внутренние органы.

В ЦНС ацетилхолин вырабатывается частью нейронов ретикулярных ядер моста, интернейронами базальных ганглиев (точнее, полосатого тела) и некоторых других локальных зон. Рассматривается роль этого медиатора в регуляции уровня бодрствования, системах памяти, двигательных системах.

Выделяясь из пресинаптического окончания, ацетилхолин действует на постсинаптические рецепторы. Рецепторы эти не однородны и различаются как местом локализации, так и рядом существенных свойств. Выделено два их типа, названных по своим агонистам. Первый тип, помимо ацетилхолина, возбуждается под действием алкалоида табака никотина (никотиновые рецепторы или Н-холинорецепторы). Второй тип активируется ацетилхолином и токсином мухомора мускарином (мускариновые рецепторы или М-холинорецепторы). Рассмотрим их подробнее.

Никотиновые рецепторы являются классическим примером ионотропных рецепторов, т.е. их ионный канал входит в состав рецептора и открывается немедленно после присоединения ацетилхолина. Канал этот характеризуется универсальной проницаемостью для положительно заряженных ионов. Однако, в обычных условиях (при открывании на фоне ПП) через их каналы наблюдается в основном входящий Na + -ток, вызывающий деполяризацию мембраны и возбуждение нейрона.

Н-холинорецепторы расположены на постсинаптической мембране поперечно-полосатых волокон скелетных мышц (нервно-мышечные синапсы), в синапсах вегетативных ганглиев и в меньшем, чем мускариновые рецепторы, количестве в ЦНС. Областью, наиболее чувствительной к никотину, являются вегетативные ганглии (особенно симпатические). Поэтому первые попытки курения приводят в значительным нарушениям в деятельности внутренних органов, скачкам кровяного давления, тошноте и т.п. По мере привыкания сохраняется в основном симпатический компонент действия – т.е. никотин начинает работать преимущественно как стимулятор многих систем организма. Присутствует также и центральное (на головной мозг) активирующее влияние ацетилхолина. Сверхдозы никотина (50 и более мг) вызывают резкое учащение сердцебиения, судороги и остановку дыхания.

Используясь во время курения как слабый наркотический препарат-стимулятор, никотин вызывает развитие не только привыкания, но и зависимости – ситуации, когда организм включает поступающий извне препарат в свой метаболизм, т.е. "рассчитывает" на его постоянный приток. При отказе от препарата происходит сбой в использующих его системах мозга. В результате наблюдается резкое ухудшение самочувствия, депрессия и т.п. (абстинентный синдром или синдром отмены). Таким образом, человеку, попавшему в зависимость, наркотик необходим уже не столько для того, чтобы почувствовать бодрость и эйфорию, сколько для возврата хотя бы к относительно "нормальному" уровню жизнедеятельности.

Наиболее известным антагонистом никотиновых рецепторов является d-тубокурарин – активное действующее начало яда, приготовляемого из некоторых южноамериканских растений. Основным его местом приложения являются нервно-мышечные синапсы. При этом происходит последовательное расслабление мышц пальцев, затем глаз, рук и ног, шеи, спины и, наконец, дыхательных. Длительность действия d-тубокурарина относительно невелика – 30-60 минут. Если все это время поддерживать искусственное дыхание, то после окончания срока действия тубокурарина какие-либо существенные повреждения организма отсутствуют.

Еще более сильное влияние на нервно-мышечный синапс оказывают нейротоксины змей. Например яд кобры содержит a-нейротоксин, практически необратимо связывающийся с никотиновым рецептором и блокирующий его. В яде присутствуют также b-нейротоксин, которые тормозит выделение медиатора из пресинаптического окончания.

Антагонисты никотиновых рецепторов головного мозга циклодол и акинетон применяют для ослабления симптомов паркинсонизма. Их введение снижает характерные для этого заболевания проявления двигательных нарушений.

Мускариновые рецепторы являются метаботропными. Они связаны с G-белками, и присоединение к ним ацетилхолина приводит к синтезу вторичных посредников.

Эти рецепторы находят как в ЦНС, так и на периферии, где они расположены на органах-мишенях парасимпатической нервной системы. Ионные последствия возбуждения мускариновых рецепторов весьма разнообразны. Так, в сердце наблюдается увеличение проводимости для ионов К + , что приводит к гиперполяризации и снижению частоты сокращений. В случае гладких мышц отмечаются изменения проводимости как для К + , так и для Na + ; соответственно, возможна гипер- или деполяризация – в зависимости от конкретного органа.

В ЦНС отмечается снижение проводимости для К + (деполяризация, возбуждающее действие). Вместе с тем, синапсы, содержащие мускариновые рецепторы, могут располагаться как на тормозных, так и на возбуждающих нейронах коры, базальных ганглиев и др. В связи с этим последствия блокады либо активации мускариновых рецепторов на поведенческом уровне оказываются очень индивидуальны.

В периферической нервной системе эффекты мускарина носят преимущественно парасимпатический характер. При отравлении мухоморами наблюдается тошнота, повышенное пото- и слюноотделение, слезотечение, боли в животе, снижение кровяного давления и сердечной активности. Количество мускарина, вызывающее развитие коматозного состояния и смерть, составляет 0,5 г.

Классическим антагонистом мускариновых рецепторов является атропин – алкалоид белены и дурмана. Его периферические эффекты прямо противоположны действию мускарина. Под влияние атропина происходит снижение тонуса мышц желудочно-кишечного тракта, учащается сердцебиение, прекращается слюноотделение ("сухость во рту"). Чрезвычайно характерно расширение зрачков. Наблюдаются и центральные (опосредуемые через ЦНС) эффекты: двигательное и речевое возбуждение, галлюцинации.

Вместе с тем, ряд антагонистов мускариновых рецепторов обладает успокаивающим действием. Например, такой препарат как амизил относят к транквилизаторам и применяют при двигательных расстройствах.

Инактивация ацетилхолина происходит непосредственно в синаптической щели. Ее осуществляет фермент ацетилхолинэстераза , разлагающая медиатор до холина и остатка уксусной кислоты. В дальнейшем холин всасывается в пресинаптическое окончание и может вновь использоваться для синтеза ацетилхолина.

Ацетилхолинэстераза имеет активный центр, узнающий холин, и еще один активный центр, отрывающий ацетильную группу от исходной молекулы. Именно последний чаще всего является местом атаки специфических блокаторов. В качестве примера можно привести эзерин (физостигмин) – алкалоид одного из видов африканских бобовых, вызывающий сужение зрачка, слюнотечение, замедление сердечного ритма.

Синтетическим аналогом эзерина является прозерин (неостигмин), применяемый при болезни миастении. Ее симптомами служат быстрая мышечная утомляемость, непроизвольное опускание век, замедленное жевание. Введение блокаторов ацетилхолинэстеразы ослабляет патологические проявления. Показано, что у значительной части больных миастенией число никотиновых рецепторов примерно на 70% меньше, чем в норме. Причина этого состоит в том, что иммунная система больного вырабатывает антитела к никотиновым рецепторам. Эти антитела ускоряют разрушение рецепторов на мембране, ослабляя передачу в нервно-мышечном синапсе. Заболевания такого рода называют аутоиммунными.

Прозерин и сходные с ним препараты называют обратимыми блокаторами ацетилхолинэстеразы, и их действие прекращается через несколько часов после введения. Кроме этого, существуют необратимые блокаторы того же фермента. В таком случае нарушающее работу ацетилхолинэстеразы вещество вступает с белком в устойчивую химическую связь и выводит его из строя. Такими агентами-блокаторами являются различные нервно-паралитические газы (зарин и т.п.). Легко проникая через все барьеры организма, они вызывают судороги, потерю сознания и паралич. Смерть наступает от остановки дыхания. Для немедленного ослабления эффектов газов рекомендуется использование атропина; для восстановления деятельности ацетилхолинэстеразы – особые вещества-реактиваторы, отрывающие блокатор от фермента.

Моноамины

К медиаторам моноаминам относятся катехоламины, серотонин и гистамин. Все они являются производными различных аминокислот.

Катехоламины

К катехоламинам относятся три медиатора – норадреналин, адреналин и дофамин. Все они образуются из аминокислоты тирозина – незаменимый аминокислоты, которую мы получаем только с пищей.

Тирозин ® L-ДОФА ® дофамин ® норадреналин ® адреналин

Ключевой, наиболее медленной стадией является первая реакция превращения тирозина в L-ДОФА (диоксифенилаланин). И фермент, катализирующий эту реакцию – тирозингидроксилаза – имеет особое значение. Синтез катехоламинов осуществляется в основном в пресинаптических окончаниях. Затем они переносятся в пустые везикулы, где и хранятся до момента выброса.

Норадреналин

Катехоламин адреналин является гормоном надпочечников. Норадреналин играет важную роль как в центральной, так и в периферической нервной системе как медиатор.

На периферии норадреналин является медиатором в большинстве постганглионарных синапсов симпатической нервной системы. Воздействуя на внутренние органы, он оказывает действие, противоположное ацетилхолину.

Выделяясь из пресинаптического окончания, норадреналин действует на постсинаптические рецепторы. Эти рецепторы подразделяются на два типа, которые названы альфа- и бета-адренорецепторами. Оба они являются метаботропными. Разница состоит в том, что альфа-адренорецепторы в качестве вторичных посредников используют инозитолтрифосфат, диацилглицерол и ионы Са 2+ . Бета-адренорецепторы соединены с ферментом аденилатциклазой, участвующим в синтезе циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Именно исследование бета-адренорецепторов позволило в свое время впервые выявить существование системы вторичных посредников и описать основные ее свойства. Следствием активации адренорецепторов может быть изменение как натриевой, так и калиевой проводимости – то есть возбуждающие либо тормозящие эффекты в зависимости от конкретного места расположения рецепторов.

Классическим агонистом альфа-адренорецепторов является препарат фетанол, антагонистом – фентоламин. В случае бета-адренорецепторов наиболее известны агонист изадрин и антагонист пропранолол (синонимы – анаприлин, обзидан).

На каждом внутреннем органе находятся либо альфа-, либо бета-адренорецепторы, либо оба их типа.